Medmol  
Fibao Una perspectiva molecular en medicina
A  B  C  D  E  F  G  H  I  J  K  L  M  N  O  P  Q  R  S  T  U  V  W  X  Y  Z  TODOS
  TÉRMINO DEL GLOSARIO correspondiente a:  E
Exon Skipping:
Bookmark and Share
Fecha de incorporación al glosario: 21-2-2013 Fecha de la última modificación: 21-2-2013
Animación que muestra el funcionamiento de la técnica de Exon Skipping, mediante la cual es posible "saltarse" un exón mutado durante el proceso de splicing del ARN mensajero.
Definición: El Exon Skipping (que se podría traducir libremente como “omisión de exón”) es una técnica utilizada cuando se persigue la restauración en un gen del marco de lectura perdido debido a una mutación.

 

El Exon Skipping (que se podría traducir libremente como “omisión de exón”)  es una técnica utilizada cuando se persigue la restauración en un gen del marco de lectura perdido debido a una mutación. Los genes que han perdido el marco de lectura dan lugar a formas incompletas o no funcionales de la proteína que codifican, lo cual se traduce en algunas patologías graves. En este tipo de mutaciones,  el ribosoma que lee el ARN mensajero termina la lectura, y por tanto la traducción de la proteína, antes de tiempo.

 

El Exon Skipping se basa en interferir en el proceso natural de maduración de los ARN mensajeros. Como sabemos, la secuencia genética en los eucariotas está compuesta tanto de regiones codificantes (exones) como no codificantes (intrones). Durante el proceso de maduración del ARM mensajero, llamado splicing,  se eliminan los intrones  y se empalman los exones, generando un ARNm maduro que sirve de molde para la fabricación de una proteína


La técnica de Exon Skipping elimina la secuencia del exón mutado que provoca la pérdida del marco de lectura utilizando un oligonucleótido antisentido que es complementario de forma específica con la secuencia que incluye la mutación.  Este oligonucleótido es capaz de unirse al sitio de mutación en el ARN mensajero inmaduro, obligando por así decirlo a procesar ese exón como si fuera un intrón. El ARNm maduro resultante no tiene ya ese exón defectuoso, restaurando así el marco de lectura perturbado a partir del siguiente exón funcional. A la proteína resultante le falta el fragmento correspondiente al exón mutado, pero es susceptible de conservar su funcionalidad en gran parte, mitigando los efectos fisiológicos de la versión totalmente afuncional.


La aplicación primordial en desarrollo y más investigada de la técnica de Exon Skipping  es  el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD). En esta patología, la proteína que se ve comprometida es la distrofina, codificada por uno de los mayores genes del ser humano y compuesto por 79 exones. La distrofina se encarga de mantener la estabilidad de las fibras musculares durante la contracción sirviendo de puente entre la matriz extracelular con el citoesqueleto. La mutación responsable de la DMD altera el marco de lectura del gen de la distrofina generando una proteína truncada que no puede realizar esta función. Esto provoca daños en la fibra muscular y la sustitución de tejido muscular por grasa y tejido fibrótico, con la  muerte prematura de los afectados. 


Sin embargo, la distrofina puede mantener un alto grado de funcionalidad siempre y cuando los dominios terminales esenciales no se vean afectados. Esto es lo que ocurre en otros tipos de distrofia, como la de Becker, en la que se genera una proteína funcional más corta de lo normal, pero que produce síntomas mucho menos severos.  Por lo tanto, el objetivo de la técnica de Exon Skipping para la DMD es cambiar la mutación original por otra menos severa, omitiendo el exón en el cual está la mutación y generando una proteína más corta pero funcional en parte.