Medmol  
Fibao Una perspectiva molecular en medicina
MOLÉCULAS
Proteína precursora de beta amiloide (APP)
Tratamiento
Etiopatogenia
Diagnóstico
Bookmark and Share
Fecha de Publicación: 10-2-2011 Última actualización: 10-2-2011
Resumen
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la acumulación en el cerebro de los afectados de depósitos de pequeños péptidos de diferentes tamaños llamados beta-amiloide, que son derivados del fraccionamiento proteolítico secuencial de la proteína precursora APP.
Función de esta molécula
Reconstrucción estructural de las partes resueltas mediante cristalografía y su localización con respecto a la membrana plasmática (banda gris). En la porción extracelular encontramos el dominio E1, formado a su vez por los subdominios GFLD (azul) y CuBD(verde), y el dominio E2 (gris). El péptido beta amiloide(magenta) está parcialmente anclado a la membrana plasmatica. En la región intracelular hay un dominio más, aún no resuelto estructuralmente (círculo gris). Se desconoce la conformación espacial de todo el complejo, aunque se asume que las secuencias de enlace son flexibles.

El gen que codifica la APP se encuentra localizado en el cromosoma 21 en los seres humanos. El gen da lugar a tres isoformas principales por splicing alternativo. La isoforma APP695 es la expresada mayoritariamente en las neuronas.


Todas las proteínas de la familia a la que pertenece la APP son transmembrana tipo I y también son procesadas de la misma forma. El dominio Abeta es exclusivo de la APP, aunque la familia comparte dominios conservados como los dominios E1 y E2 en la porción extracelular. El dominio E1 posee dos subdominios, GFLD (del inglés gorwth factor-like domain) y CuBD (del inglés copper-binding domain, o dominio de unión a cobre). La estructura molecular completa de la APP aún no ha sido resuelta aunque muchos de sus dominios individuales han sido cristalizados y definidos con éxito.


Aunque la APP ha sido objeto de numerosos estudios tras su identificación, su función fisiológica aún no se conoce con exactitud. Los ensayos con ratones deficientes en el gen APP muestran que esta proteína no es esencial para el desarrollo. Otros estudios han asociado esta proteína a funciones como el crecimiento de las neuritas, la formación de la sinapsis, el tráfico de proteínas a lo largo del axón de las neuronas, la adhesión celular, el metabolismo del calcio, etc., aunque todas ellas necesitan ser evidenciadas in vivo.


La APP es fragmentada en varias partes por la acción de diferentes secretasas durante su trayecto intracelular, y los metabolitos que son producto de este procesamiento son responsables de diferentes y a veces adversos efectos. Por tanto, es posible que la función de la APP resida en sus productos más que en su forma completa.


Han sido identificados varios ligandos que se unen a la APP (incluyendo el propio péptido beta amiloide), aunque de nuevo, faltan datos relativos a los eventos desencadenados en la célula tras la unión a estos ligandos. También hay pistas que señalan a un papel de esta proteína en la adhesión celular, ya que se asocia (colocaliza) a integrinas de tipo beta-1 en las células neuronales. También se sabe que es capaz de formar homo y heterodímeros con otras proteínas de la familia y que esa dimerización provoca la adhesión entre células.
 

Patologías relacionadas con esta molécula
La u´nión a cobre en este dominio está dirigida por los tres aminoácidos resaltados. La His151 y la Tyr168 son los encargados de acomplejarse con el cobre.

A pesar de tener todavía funciones poco claras, la APP es una proteína tremendamente estudiada, ya que a causa de un procesamiento erróneo produce el péptido beta amiloide, el cual forma al agregarse los característicos depósitos o placas amiloides en el cerebro de los afectados por la enfermedad de Alzheimer.
 

Han sido descritas mutaciones en regiones críticas de la APP, incluyendo la que genera el péptido beta amiloide, que son responsables de la susceptibilidad heredable a la enfermedad de Alzheimer. Otras mutaciones directamente responsables del Alzeimer familiar se encuentran en las presenilinas, unas proteínas que forman parte del complejo gamma-secretasa,  que es el sistema enzimático responsable en última instancia del procesamiento erróneo de la APP y de la formación del péptido beta-amiloide.


La presencia del dominio CuBD en la estructura de la APP indica que puede funcionar como una

metaloproteína y modular el transporte de cobre, presumiblemente a través de este dominio extracelular. Parece ser que la unión de cobre a este dominio reduce los niveles de Abeta, por lo que este dominio sería una diana terapéutica potencial
 

Bibliografía