Medmol  
Fibao Una perspectiva molecular en medicina
MOLÉCULAS
Distrofina
Tratamiento
Etiopatogenia
Diagnóstico
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Fecha de Publicación: 17-10-2007 Última actualización: 24-10-2007
Resumen
La distrofina es un componente esencial del músculo esquelético. Su dominio N-terminal se une a la F-actina y su dominio C-terminal se une al complejo de glicoproteínas asociadas a distrofina (DAG: Dystrophin-Associated Glycoproteins) en la membrana celular. En la célula muscular la distrofina conecta el citoesqueleto de actina con la matriz extracelular a través de la membrana plasmática.
Función de esta molécula
En esta imagen se muestra la estructura tridimensional de la distrofina.
El gen de la distrofina es el gen más largo conocido ya que abarca 2,5 megabases (0,1% del genoma humano). Aunque su función no se conoce completamente parece tener una función estructural constituyendo una unión elástica entra las fibras de actina del citoesqueleto y la matriz extracelular que permite disipar la fuerza contráctil. La ausencia de distrofina resulta en fragilidad de la membrana y tendencia al daño mecánico del sarcolema durante la contracción muscular. La falta de distrofina también causa la desestabilización del complejo de glicoproteínas asociadas a distrofina y conduce a la necrosis de las miofibrillas por mecanismos aún no bien entendidos. También participa en la regulación de otros procesos a través de su relación con algunas proteínas que forman parte del complejo de glicoproteínas asociadas a distrofina que están involucradas en cascadas de señalización. Esto añade complejidad a la función de la distrofina y probablemente esté en la raíz de algunos síntomas no entendidos en los pacientes con la distrofina alterada.
Patologías relacionadas con esta molécula
En la imagen se muestran los dominios de la proteína distrofina. El gen de la distrofina está alterado en la distrofia muscular de Duchenne y en la distrofia de Becker.
Mutaciones patogénicas en la distrofina causan la distrofia muscular de Duchenne y la distrofia de Becker que es más benigna. Ambas se trasmiten con herencia recesiva ligada al cromosoma X ya que el gen de la distrofina está en el cromosoma X. Nuevas estrategias de tratamiento de esta enfermedad utilizando terapia génica parecen esperanzadoras. Una de ellas tiene como diana la proteína denominada utrofina que es muy similar en secuencia y en su perfil funcional a la distrofina. Parece lógico pensar que estimulando su producción se puedan mejorar los síntomas que causa la falta de distrofina. Se ha comprobado en ratones transgénicos que la estimulación de la producción de utrofina mediada por un factor de transcripción artificial específicamente diseñado mejora la fuerza muscular. Este factor de transcripción es de tipo “dedos de zinc” y su acción global sobre otros genes parece ser muy bien tolerada en los ratones. Otras líneas de investigación en el tratamiento de la enfermedad de Duchenne tratan de restaurar la funcionalidad de la distrofina con terapia génica con oligonucleótidos antisentido que restauren la zona mutada. Existen otras líneas tienen como diana la PGC-1alfa que es una proteína coactivadora que regula un amplio conjunto de genes incluyendo genes mitocondriales y genes de la unión neuromuscular. También se han ensayado en perros estrategias que usan células mesangioblásticas de donantes sanos. El diagnóstico molecular de la enfermedades de Duchenne y de Becker se realiza usando PCR múltiple (multiplex PCR) y Southern blot que permiten detectar las grandes duplicaciones y delecciones presentes en 2/3 de los pacientes. Para detectar las mutaciones puntuales en la distrofina que existen en otros pacientes es necesario recurrir a otras estrategias basadas en secuenciación.
Bibliografía