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Fibao Una perspectiva molecular en medicina
MOLÉCULAS
LEDGF/p75
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Fecha de Publicación: 28-8-2008 Última actualización: 12-9-2008
Resumen
Modelo 3D de la interacción entre el dominio catalítico de un dímero de integrasa (IN) en verde y azul y dos dominios IBD del LEDGF en gris y rosa.
P75 es una isoforma de la proteína LEDGF (`Lens Epithelium-Derived Growth Factor`) que suele nombrarse LEDGF/p75 o simplemente p75. LEDGF es una proteína recientemente descubierta capaz de interaccionar con el coactivador general PC4 (Positive Cofactor 4). LEDGF se relaciona con la respuesta frente al estrés y tiene funciones antiapoptóticas. Recientemente ha surgido gran interés la isoforma p75 ya que se ha comprobado que interacciona estrechamente con la integrasa del virus HIV-1. p75 forma parte del complejo de preintegración (PIC: Pre-Integration Complex) y, aunque no es imprescindible, ayuda a la integración del cDNA vírico en regiones transcripcionalmente activas del genoma.
Función de esta molécula
En el modelo se muestran los aminoácidos que participan en la interacción de un IBD en rosa con el dímero de integrina (IN) en verde y azul. De forma análoga se produciría la interacción del otro dominio IBD con la integrina ya que la estructura es simétrica.
LEDGF es una proteína relacionada con la supervivencia celular ya que actúa como coactivador transcripcional de proteínas antiapoptóticas relacionadas con el estrés. Se encuentra asociada a la cromatina condensada en el núcleo. Está codificada en el gen PSIS1 del que derivan dos isoformas p75 y p52. La isoforma p52 también tiene actividad de activador transcripcional, está presente en más tejidos y no interactúa con la integrasa del virus HIV-1.

Las dos isoformas, p75 y p52, comparten la región N terminal pero la p75 cuenta con un dominio adicional C-terminal que es el que participa en la interacción con la integrasa. Mediante esta región N terminal ambas isoformas establecen múltiples interacciones con la maquinaria transcripcional y con secuencias específicas del genoma. Tan sólo la isoforma p75 tiene el dominio de unión a la integrasa del HIV-1 llamado IBD ("Integrase Binding Domain") en la zoma C terminal

A pesar del gran interés que han suscitado recientemente, aún no se conocen con exactitud las redes de transcripción reguladas por ambas proteínas.

Patologías relacionadas con esta molécula
Modelo 3D que recoge un detalle del dominio IBD (Integrase Binding Domain) de LEDGF. Se destacan en formato CPK los aminoácidos que participan en la interacción con la integrasa (IN) y se señala el principio (aminoácido 355) y fin (aminoácido 377) del péptido sintético.
Una aberración cromosómica que afecta al gen que codifica la proteína LEDGF se asocia a un tipo de leucemia mieloide crónica pediátrica. Algunas patologías de tipo autoinmune parecen asociarse a alteraciones de la p75. La participación de la isoforma p75 en el ciclo de vida del virus del SIDA es el punto más candente en medicina ya que ofrece un nueva posible diana terapéutica para el SIDA. La p75 juega un importante papel en la fase temprana de la infección vírica al interaccionar con la integrasa. Actualmente se investiga en nuevas estrategias contra el virus basadas en la interacción integrasa- p75.

La interacción entre integrasa y p75 se produce entre el dominio IBD de la p75, situado en su dominio C-terminal, y el dominio catalítico de la integrasa del virus del SIDA. Estudios cristalográficos y de resonancia magnética nuclear han confirmado las regiones de interacción entre ambas proteínas. En la imagen se representan únicamente los dominios IBD de dos moléculas p75 interactuando con los dominios catalíticos de un dímero de integrasa. La interacción se lleva a cabo en dos regiones cuya interfaz describiremos a continuación: En la primera interfaz de interacción los aminoácidos interactuantes son F406 de p75 y W131 de la integrasa del virus HIV-1. En la segunda interfaz de interacción participan por parte de la integrasa vírica el residuo W132 de un monómero y la región comprendida entre I161 y E170 del otro monómero y por parte de la p75 los residuos I365 y D366 (ver imagen). Aunque aún se desconoce la conformación que adquiere la integrasa durante el proceso de integración del genoma vírico en el genoma del hospedador, se ha comprobado que la p75 aparece asociada a la integrasa tanto en el citosol como en el núcleo.

La unión de p75 a la integrasa proporciona una mayor estabilidad y actividad a la integrasa. Por un lado parece que p75 protege a la integrasa de su ubiquitinación y degradación en el proteasoma en el citosol. p75 posee también secuencias NLS, que permiten que el cDNA vírico atraviese el complejo del poro nuclear. Por último, aunque no es imprescindible en el proceso de integración, se ha comprobado que p75 aumenta la capacidad de integración del cDNA vírico y aumenta su integración en regiones transcripcionalmente activas y ricas en AT.

El conocimiento de los elementos clave de esta interacción entre LEDGF/p75 y la integrasa del virus del SIDA ha permitido diseñar péptidos capaces de bloquear esta interacción que parece fundamental en el ciclo de vida del virus. Así se ha conseguido diseñar y sintetizar péptidos similares a la región entre los residuos 355 a 377 de la p75 que experimentalmente han mostrado cierta actividad inhibitoria de la catálisis de la integrasa. También existen datos acerca de un derivado del ácido benzoico llamado D77 que parece ser capaz de bloquear la interacción entre p75 y la integrasa viral. Esta molécula es una nueva diana terapéutica para el SIDA que abre nuevas vías de actuación.
Vínculos externos de interés
Bibliografía