Medmol  
Fibao Una perspectiva molecular en medicina
MOLÉCULAS
DR52a
Tratamiento
Etiopatogenia
Pronóstico
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Fecha de Publicación: 5-11-2008 Última actualización: 10-11-2008
Resumen
En el modelo se muestra la unidad asimétrica del cristal en la que aparecen dos moléculas de DR52a acopladas al antígeno HPA-1a de la integrina de plaquetas (en naranja). Las cadenas alfa aparecen en rosa y las cadenas beta en azul. Cada heterodímero de DR52a formado por una cadena alfa y una beta se asocia en una orientación antiparalela con el otro dímero para formar el tetrámero que aparece en el cristal.
DR52a es una molécula DR del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHC-II) también conocido en humanos como HLA (Human Leukocyte Antigen). DR52a está formada por una cadena alfa codificada por un gen DRA y una cadena beta en este caso codificada por el gen DRB3*0101.

La mayoría de las variantes de moléculas DR están codificadas por un gen DRA que codifica la cadena alfa y un gen DRB1 que codifica la cadena beta. Pero existen personas que cuentan con un gen adicional también capaz de codificar una cadena beta. Estos genes adicionales son los genes DRB3, DRB4 y DRB5. Este es el caso de DR52a que está formado por una cadena alfa codificada por un gen DRA y una cadena beta codificada por un gen DRB3.

Las cadenas alfa y beta presentan regiones constantes y regiones variables de cuyo polimorfismo depende la diversidad de antígenos que pueden presentar. Estas regiones variables se localizan en las regiones extracelulares expuestas de ambas cadenas y existen posiciones concretas con una especial variabilidad en sus aminoácidos.

La estructura cristalina muestra que la unidad asimétrica está formada por dos moléculas de DR52a cada una con un péptido acoplado a su “binding-groove”. Así la molécula DR52a aparece en este cristal como un tetrámero (también llamado dímero de dímeros) alfa-beta como ya aparecía en otros cristales anteriores (Véanse referencias). Los 2 péptidos que aparecen en el cristal derivan de un péptido derivado de una integrina de plaquetas humanas denominada (alfaIIb/betaIII). El péptido abarca desde la posición 24 a la 35 y en este caso tiene una leucina en la posición 33. En el cristal existe una sutil diferencia entre los 2 péptidos, ya que uno de los dos tiene un aminoácido menos. Otra característica del péptido es una mutación artificial en la posición 26 (de Cys a Arg), introducida por motivos técnicos y que parece no afectar a la afinidad de DR52a por el péptido.
Función de esta molécula
Detalles del hueco de unión al péptido formado por las regiones constantes y variables de alfa y beta. Se resaltan aminoácidos de una región del bolsillo de unión (binding-groove) que son característicos de DR52a. La leucina 33 (L33) aparece en amarillo. Los aminoácidos polimórficos de la cadena beta glutámico 9, tirosina 30, fenilalanina 37, leucina 38 y valina 57 están resaltados en violeta. Los aminoácidos conservados de la cadena beta (triptófano 61) y de la cadena alfa (asparragina 69) aparecen resaltados en verde. Los aminoácidos de la cadena beta fenilalanina 37, leucina 38 y triptófano 61 dan un fuerte carácter hidrofóbico a esta región del bolsillo de unión al péptido. El aminoácido valina 57 es característico de DR52a ya que otras moléculas de MHC-II tienen un aspártico en esa posición que establece un puente salino con la arginina 76 de la cadena alfa (en gris).
Las moléculas del MHC-II se expresan en ciertos tipos celulares que participan en la presentación antigénica de antígenos de origen extracelular. Estas células captan y degradan proteínas extracelulares de forma indiscriminada y acoplan los péptidos derivados a las moléculas MHC-II al ensamblarse. En este caso, se muestra la molécula DR52a unida a un péptido derivado de una la integrina de plaquetas (alfaIIb/betaIII). El reconocimiento como extraño por parte de los linfocitos T del péptido presentado desencadenará una respuesta inmune ante todo elemento que contenga dicho péptido.
Patologías relacionadas con esta molécula
En este modelo 3D se muestran las cadenas laterales de los aminoácidos de la `binding groove` que conforman los bolsillos P1, P9, P4 y P6 de gran importancia en la interacción con el péptido. Los bolsillos P1, P9 y P4 acomodan aminoácidos esenciales para el anclaje del péptido mientras que el bolsillo P6 (representado en rosa) es un bolsillo restrictivo en el que solo caben aminoácidos pequeños. El anclaje del péptido a la `binding groove` se lleva a cabo principalmente a través de los bolsillos P1,P4 y P9. En el P1 y en el P9 (representados en el modelo en color gris oscuro) se sitúan los aminoácidos Trp25 y Leu33 del péptido respectivamente gracias al fuerte carácter hidrofóbico que presentan ambos bolsillos. Por el contrario el bolsillo P4 (en color violeta) es rico en aminoácidos polares (no hidrofóbicos) y en él se acomoda el aminoácido Asp28 del péptido.
En el caso del péptido del cristal existe un dimorfismo natural de un solo nucleótido (SNP: Single Nucleotide Polymorphism) en el gen que codifica la integrina alfaIIb/betaIII de plaquetas. Esto provoca que unos individuos tengan una leucina en la posición 33 y otros una prolina. A este dimorfismo corresponden los llamados antígenos de plaqueta humanos HPA-1a (Leu), y HPA-1b (Pro). La distribución alélica del dimorfismo Pro33/Leu33 en la población guarda una proporción de 15:85% en europeos y 30:70% en africanos.

El antígeno con 33:Leu es el epítopo capaz de desencadenar una aloinmunización en la madre homocigota para la variante 33:Pro. En el caso de producirse la aloinmunización en la madre debido a pequeñas transfusiones feto-maternas los anticuerpos de la madre sintetizados frente a la variante 33:Leu pueden atravesar la placenta y causar daños al niño. Este tipo de aloinmunización es la causa de la trombocitopenia aloinmune neonatal y de la púrpura postransfusional que aparece en individuos homocigotos para la variante 33:Pro tras recibir una transfusión sanguínea con el antígeno 33:Leu.
Bibliografía