Medmol  
Fibao Una perspectiva molecular en medicina
MOLÉCULAS
Proteína Argonauta
Prevención
Tratamiento
Etiopatogenia
Bookmark and Share
Fecha de Publicación: 8-4-2009 Última actualización: 23-4-2009
Resumen
La figura muestra la estructura de la proteína Ago (de la familia Argonauta) de la bacteria Thermus thermophilus unida a la molécula guía (en este caso es ADN) con su molécula diana de ARN. Dominios de la proteína Argonauta y componentes del complejo: N-terminal en color lila L1 (Linker 1) en color gris PAZ en color naranja L2 (Linker2) en color naranja MIDDLE en color amarillo PIWI en color verde ADN guía en naranja (en humanos sería un ARN guía de tipo smallRNA) ARN diana en blanco Mg++ en verde claro Fosfato (átomo de fósforo en naranja y átomos de oxígeno en rojo)
Las proteínas de la familia Argonauta se asocian al smallRNA (ARN pequeño) y forman complejos ARN-proteína llamados RISC (RNA-Induced Silencing Complexes: complejos de silenciamiento inducidos por ARN). Los complejos RISC usan los smallRNAs como guía para silenciar de forma específica los ARN mensajeros que contienen una secuencia complementaria a la del ARN guía. Los complejos RISC inducen la degradación de los mensajeros o reprimen su traducción.

En bacterias la molécula guía es ADN mientras que en humanos se ha evolucionado a que la molécula guía sea ARN (smallRNA). En cualquier caso las estructuras y mecanismos enzimáticos de las proteínas de tipo Argonauta parecen estar bastante conservadas entre procariotas y eucariotas y nos permiten deducir similares comportamientos entre unas y otras. En humanos la molécula guía (ARN) que porta la proteína Argonauta recluta por complementariedad al ARN diana (un ARN mensajero transcrito). Las proteínas Argonauta también participan en la formación de los complejos llamados RITS (RNA-Induced Transcriptional Silencing: Silenciamiento transcripcional inducido por ARN) en los que se induce la formación de heterocromatina para impedir la transcripción.

Las proteínas Argonauta también intervienen en la biogénesis de piRNA (PIWI-interacting RNAs)
Función de esta molécula
Se muestran los dominios principales que intervienen en la función de la proteína argonauta, los dominios PIWI con un plegamiento de tipo RNasa H y el dominio PAZ. El dominio PAZ aparece en color naranja y el PIWI en verde. Se muestran los 2 átomos de magnesio en verde claro, el ADN guía en naranja y el ARN diana en blanco
La proteína Argonauta corta al ARN diana ejerciendo así su acción reguladora. Las proteínas de tipo Argonauta son clave en el proceso de interferencia por ARN. En los últimos años ha cobrado una especial importancia la regulación génica mediada por ARN. En el hombre al menos un 30% de los genes están regulados por microRNAs. Teniendo en cuenta que el microRNA es sólo uno de los tipos de smallRNAs que intervienen en la regulación génica, podemos imaginar la trascendencia de este tipo de regulación mediada por ARN que ha cambiado por completo la visión una la red reguladora dirigida únicamente por factores de transcripción de tipo proteína.

Los fenómenos de interferencia por ARN están basados en la complementariedad existente entre los smallRNAs y los transcritos que ellos regulan. Las proteínas de tipo Argonauta son esenciales en todos estos mecanismos de regulación mediada por ARN. La proteína Argonauta es una máquina molecular versátil que, guiada por el smallRNA, corta o reprime ARNs diana. El análisis de estructuras de cristales de estas moléculas permite profundizar en los mecanismos moleculares que subyacen a los fenómenos de interferencia por ARN.

El complejo efector mínimo está formado por la proteína Argonauta y por un smallRNA. El smallRNA recluta transcritos con la secuencia complementaria que, en unos casos son cortados por la proteína Argonauta, y en otros son bloqueados a nivel de la traducción.

El proceso catalizado por la proteína Argonauta suele ser un corte entre nucleótidos dentro de la cadena de ARN.

Las proteínas de tipo Argonauta son el núcleo de los complejos llamados RISC y están compuestas de varios dominios:
  • Dominio N-terminal
  • Dominio PAZ
  • Dominio MID (middle: medio)
  • Dominio PIWI
La proteína Argonauta tiene una estructura bilobulada con los dominios MID y PIWI a un lado y los dominios N-terminal y PAZ al otro. El domino PIWI adopta un plegamiento similar al de la RNasa H y parece ser fundamental en la actividad enzimática de corte. Del mismo modo que en el proceso enzimático llevado a cabo por la RNasa H, la rotura enzimática del ARN que se produce en los complejos RISC también precisa metales divalentes.
Patologías relacionadas con esta molécula
Proteína Argomauta en contacto con una molécula de DNA, se destacan tres restos de aspártico
La enorme influencia de esta molécula en la regulación génica nos indica la enorme repercusión y utilidad que tendría poder modificar su acción para prevenir o tratar múltiples enfermedades. Nuevos estudios que profundicen en estos complejos procesos de interferencia y silenciamiento por ARN probablemente desvelarán enfermedades en las que alteraciones en estas vías reguladoras son elementos etiológicos clave.