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Fibao Una perspectiva molecular en medicina
MOLÉCULAS
Neuraminidasa N1 del virus de la gripe
Prevención
Tratamiento
Etiopatogenia
Diagnóstico
Pronóstico
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Fecha de Publicación: 31-8-2009 Última actualización: 19-1-2010
Resumen
El modelo 3D recoge la estructura tetramérica de la neuraminidasa N1 del virus de la gripe. Cada monómero se representa con un color diferente.
Los dos antivirales que se están usando actualmente en el tratamiento de la gripe, oseltamivir y zanamivir, tienen como diana la enzima neuraminidasa del virus de la gripe cobrando una especial importancia las interacciones que establecen ambos fármacos con el sitio activo de la neuraminidasa. La aparición de resistencias a estas drogas en la actual situación de pandemia de gripe hace prioritaria la investigación en nuevos compuestos activos frente a la neuraminidasa. Las neuraminidasas de los virus de la gripe de tipo A se agrupan en 2 grupos genéticamente distintos: grupo 1 y grupo 2. Los fármacos oseltamivir y zanamivir se diseñaron frente a subtipos de neuraminidasas incluidas en el grupo 2, mientras que la neuraminidasa N1 de la pandemia actual pertenece al grupo 1. Ambos grupos son estructuralmente distintos. Las del grupo 1contienen una cavidad adicional adyacente al sitio activo de la enzima que se cierra al unirse el ligando. Es interesante aprovechar esta cavidad para desarrollar nuevos antivirales más específicos para neuraminidasas pertenecientes al grupo 1.
Función de esta molécula
El modelo 3D corresponde al dominio “beta-propeller” de la neuraminidasa del virus de la gripe. Se muestra también la interacción con la molécula del antiviral oseltamivir.

La neuraminidasa es una glicoproteína tetramérica anclada a la membrana viral. El virus de la gripe usa como receptores los oligosacáridos glicosilados con ácido siálico (o ácido n-acetil-neuramínico) que hay en la superficie de las células a las que va a infectar. La neuraminidasa (también llamada sialidasa) libera ácido N-acetil-neuramínico del oligosacárido de superficie rompiendo las uniones a galactosa. Así consigue destruir el receptor viral evitando que la progenie viral quede unida al receptor. El papel fundamental de la neuraminidasa en el ciclo de infección por el virus de la gripe es liberar la progenie viral de los receptores de las células infectadas para favorecer la diseminación de la infección viral hacia otras células. También se ha involucrado en la movilización de las células virales a través de las secreciones mucosas.

La neuraminidasa adopta una estructura tetramérica compuesta por 4 monómeros de idéntica estructura (Figura 1). Cada monómero adopta una estructura con 6 hojas de tipo “beta-propeller” (Figura 2).

En el grupo 1 de neuraminidasas se incluyen los subtipos N1, N4, N5 y N8. En el grupo 2 se incluyen los subtipos N2, N3, N6, N7 y N9. Los sitios activos de todas los subtipos de neuraminidasa contienen 3 residuos de Arginina, Arg118, Arg 282 y Arg 37, que unen el carboxilato de su sustrato el ácido siálico, otra Arginina , Arg152, que interactúa con la acetamida y un residuo de glutámico, el Glu 276, que forma puentes de hidrógeno con los grupos hidroxilo 8 y 9 del sustrato.

Existen diferencias sustanciales entre las estructuras de las neuraminidasas de tipo 1 y las de tipo 2. Estas diferencias se localizan principalmente alrededor del loop 150 y de la cavidad adyacente a este loop que suele llamarse cavidad 150 (Figura 3).

Patologías relacionadas con esta molécula
Este modelo 3D muestra las principales interacciones que se producen entre la molécula de la neuraminidasa N1 y el antiviral oseltamivir. Los aminoácidos más importantes en esa interacción son: Glu119 (rosa), Val149 (Gris), Asp151 (verde) y Glu276 (azul).

La pandemia actual está causada por un virus de la gripe de tipo N1H1 por lo que existe un especial interés en conocer a fondo la Neuraminidasa 1. La gripe continúa siendo una amenaza a nivel mundial debido a que la gran capacidad del virus de la gripe para mutar y recombinar sus segmentos génicos hace muy difícil mantener un estado defensa inmune permanente en toda la población abarcando todos los segmentos de edad. Se necesitan nuevas vacunas y antivirales eficaces tanto para los virus actualmente circulantes en la población como para futuros virus que puedan aparecer.