Medmol  
Fibao Una perspectiva molecular en medicina
MOLÉCULAS
CagA-MARK2
Prevención
Tratamiento
Etiopatogenia
Diagnóstico
Pronóstico
Bookmark and Share
Fecha de Publicación: 30-12-2010 Última actualización: 30-12-2010
Resumen
La imagen muestra cómo un péptido de CagA de Helicobacter pylori interactúa con MARK2, proteín-quinasa del huésped
CagA es una proteína de las muchas secretadas por Helicobacter pylori durante su proceso infectivo, con el fin de optimizar su habilidad para colonizar el tracto digestivo y para escapar de las defensas del hospedador. Al ser una proteína muy relacionada con formas más severas de gastritis producidas por la infección de este patógeno, se han llevado a cabo muchos estudios para determinar las causas que provocan este aumento de patogenicidad.
Función de esta molécula
MARK2 se muestra en azul con las cadenas laterales de los aminoácidos más relevantes en la interacción en azul claro. CagA se resalta en amarillo, incluyendo las cadenas laterales implicadas en la interacción.

La proteína CagA posee en su porción C-terminal un dominio crítico para muchos de los efectos biológicos que produce en las células hospedadoras. Este dominio ha sido llamado “repeats domain” (dominio de repeticiones), porque incluye una serie de repeticiones del mismo segmento de 30-40 aminoácidos que contiene el motif de secuencia “EPIYA” (glutámico-prolina-isoleucina-tirosina-alanina). Esta secuencia es esencial para la localización de CagA en la membrana y para el reclutamiento y activación de proteínas esenciales para la señalización celular, como la fosfatasa SH-2 o la quinasa Csk.
El “repeats domain” también interacciona e inhibe a las proteínas PAR1-MARK (del inglés PARrtition-defective and Microtubule Affinity–Regulating Kinase). Estas proteínas desempeñan un papel esencial en el ciclo celular, al encargarse de la dinámica del citoesqueleto celular, concretamente de la estabilidad de los microtúbulos.
Por todas estas razones, se asume que CagA, a través de este “repeats domain”, está implicada en la desestabilización del ciclo celular de las células epiteliales del tracto digestivo, provocando cambios morfológicos y funcionales que pueden llevar en última instancia a la aparición de fenómenos neoplásicos.
Un estudio ha avanzado en el mecanismo molecular mediante el cual CagA es capaz de inhibir  a las serin-treonin quinasas PAR1-MARK, mediante la determinación de la estructura cristalina de MARK-2 en complejo con un fragmento de CagA de 120 aminoácidos. Este fragmento ha sido identificado en la cepa 26695 de Helicobacter  pylori y contiene el “repeats domian” incluyendo tres regiones  con el motif “EPIYA”.
El primer resultado interesante tiene que ver con el fragmento de CagA utilizado en el trabajo. Curiosamente, la inmensa mayoría el fragmento no es visible en el cristal, o lo que es lo mismo, no tiene una estructura ordenada en el mismo. Sólo un fragmento de 14 aminoácidos es interpretable, localizado en la superficie de MARK2. El motif “EPIYA” no está en este fragmento, sugiriendo que estas repeticiones no tiene que ver con la interacción o inhibición de MARK2 por CagA.
La otra observación tiene que ver con la conformación adoptada por MARK2 en este cristal. Concretamente, los lóbulos N- y C-terminales de MARK2 se aproximan en el espacio en presencia del fragmento de CagA.  Dicha conformación corresponde al estado activado de la molécula, a pesar de que no existen en el cristal ninguno de los elementos necesarios para esta activación (ni nucleótidos, ni magnesio, ni fosforilación).
¿Qué puede provocar esta conformación similar al estado activado de la molécula? La respuesta está en el péptido de 14 aminoácidos resuelto en el cristal. Este péptido se une a la misma región a la que se unen los activadores pero consigue una inhibición en vez de una activación. La forma en que se une este péptido a la quinasa MARK2 es muy similar a cómo se unen los inhibidores PKI a la quinasa PKA. Este motif inhibidor ha sido denominado MKI (MARK2 Kinase Inhibitor) y se encuentra repetido dos veces en el fragmento utilizado para generar el cristal. Su secuencia es “FPLKRHDKVDDLSK”. Estructuralmente ocupa el sitio de unión de MARK2, localizado cerca de la interfaz entre los lóbulos N- y C-terminales de la enzima y utiliza varios residuos para copiar características conservadas en los sustratos de la famila de quinasas PAR1-MARK.
Por tanto, la patogenicidad de H. pylori debida a la presencia de CagA puede ser debida a la facultad que tiene a proteína para inhibir la familia de quinasas PAR1-MARK mimetizando sus sustratos naturales.

Patologías relacionadas con esta molécula
La imagen muestra la estructura tridimensional de MARK2 (modelo en cintas en azul) en complejo con el péptido de 14 aminoácidos MKI de Cag1. Se incluye la superficie de MARK2 (en gris) para mostrar las dos regiones globulares de MARK2 y la hendidura donde contacta MKI.

La bacteria Helicobacter pylori infecta a más del 50% de las personas. La bacteria coloniza el mucus del epitelio estomacal humano y es una de las principales causas de gastritis y úlceras estomacales, junto con otros síntomas menos agudos, como  el reflujo ácido.  Las cepas positivas para CagA han sido relacionadas con un mayor riesgo de aparición de úlceras gástricas y duodenales y de desarrollo de adenocarcinomas gástricos.

Bibliografía