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Fibao Una perspectiva molecular en medicina
MOLÉCULAS
Hemaglutinina MV-H del virus del sarampión
Prevención
Tratamiento
Etiopatogenia
Diagnóstico
Pronóstico
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Fecha de Publicación: 27-12-2010 Última actualización: 27-12-2010
Resumen
La figura muestra la estructura molecular del dímero de MV-H (ocre) unido al receptor CD46 (azul oscuro). Mostramos la orientación del complejo con respecto a la superficie del virus y la superficie de la célula infectada. El cristal del que se partió para resolver la estructura sólo incluye el extremo C-terminal de MV-H y los dominios SCR1 y SCR2 de CD46, por lo que la estructura resultante no es completa.
De cuando en cuando, surge un virus conocido con mayor capacidad infectiva o patogenicidad. También ocurre que un virus cambia el tejido o la especie a la que infecta (un fenómeno conocido como cambio de tropismo). Todos estos cambios tienen muchas veces su base en modificaciones concretas y sutiles en las propiedades de unión de las proteínas que el virus utiliza para reconocer los receptores de su diana infectiva. El virus del sarampión (en adelante MV, de su nombre en inglés, Measles Virus) es un modelo conocido de este tipo de cambio, en concreto el cambio de especificidad de su receptor. La mayoría de aislados clínicos del MV tiene como receptor natural una molécula presente en la superficie en las células linfoides, el receptor SLAM (del inglés Signalling Lymphocyte Activation Molecule), que funciona normalmente como correceptor en los procesos de activación y adhesión linfocitaria. Sin embargo, cambios concretos en un sólo aminoácido de la hemaglutinina del MV son capaces de hacer que el virus cambie su tropismo hacia otras células, aumentando su capacidad de dispersión en el organismo hospedador. Recientemente ha sido desvelada la estructura de la hemaglutinina del MV unida al receptor CD46, otro de los receptores descritos para el virus del sarampión, proporcionando pistas sobre la estrategia que sigue el MV para cambiar de receptor.
Función de esta molécula
Aquí mostramos el detalle de la interacción entre la hemaglutinina del virus del sarampión (MV-H) y CD46. Esta última interacciona en tres regiones principales con MV-H. En dichas regiones, los aminoácidos de CD46 implicados se muestran mediante esferas azul oscuro (región 1), magenta (región 2) y azul claro (región 3). La superficie de MV-H permite apreciar la hendidura en la cual se produce la interacción.

El virus del sarampión pertenece a la familia de los paramixovirus. Estos virus se caracterizan entre otras cosas por poseer un genoma de ARN y por tener una envuelta lipídica que los recubre. La hemaglutinina del virus del sarampión (MV-H) es una de las dos proteínas que expresa este virus en su envuelta y es responsable de la unión del virus a su receptor. La otra proteína de la envuelta del MV, la MV-F, se encarga de la fusión del virus con la célula infectada.

La MV-H es una glicoproteína (una proteína que tiene unidos azúcares de forma covalente a algunos de sus residuos de aminoácidos) presente en la superficie del virus. Han sido descritas hemaglutininas en otros virus, como el de la gripe.

Estructuralmente, la MV-H es un homodímero estabilizado por puentes disulfuro. Cada monómero forma una estructura conocida como “beta-propeller”, una conformación formada por láminas beta (una de las estructuras secundarias básicas de las proteínas) dispuestas toroidalmente alrededor de un eje central. La estructura beta-propeller de la MV-H está formada por seis láminas beta.

El trabajo con la estructura de la MV-H unida a CD46 ha mostrado que la unión de MV-H a su receptor se produce en una hendidura localizada en un lateral de la estructura beta-propeller. Aunque esta unión ha sido mostrada en el estudio de cristalización únicamente para CD46,  el receptor SLAM también parece poseer una protuberancia formada por 2 prolinas (PP-motif) que encajaría de forma análoga en el bolsillo presente en dicha hendidura. El resto de la estructura de la hendidura parece estabilizar la especificidad de la unión mediante numerosas interacciones adicionales.

La estructura cristalográfica conseguida de la MV-H unida a CD46 ilustra también el papel crítico de dos residuos anteriormente descritos como los principales responsables del cambio de SLAM por CD46 como receptor del MV. El tropismo hacia CD46 es determinado por el cambio de la asparragina 481 por una tirosina, y por el cambio de la serina 546 por una glicina. Según los datos estructurales, el primer cambio permite un contacto preciso en una región específica del receptor CD46, mientras que el segundo proporciona flexibilidad a una de las regiones de la estructura beta-propeller, requerida para la unión a CD46.

La arquitectura en forma de beta-propeller es común a todas las proteínas de unión de los paramixovirus descritos hasta la fecha. También es propia de numerosas proteínas de unión a ligandos, como las integrinas y las proteínas G. La estructura beta-propeller genera de forma espontánea un hueco en el centro, que puede ser utilizado para el reconocimiento de ligandos. En el caso de los paramixovirus, se utiliza para reconocer ácido siálico y receptores proteicos. Sin embargo, el MV es el primer caso de virus de esta familia que, en vez de utilizar ese hueco, prefiere una hendidura en el lateral de esa estructura para el reconocimiento de su receptor.

Patologías relacionadas con esta molécula
Motif YIPP con 2 prolinas que intervienen en la interacción de CD46 con MV-H. De forma similar intervienen también 2 prolinas en la interacción de MV-H con el receptor SLAM

El virus del sarampión es altamente contagioso e infecta millones de individuos en todo el mundo. Aunque se dispone de una vacuna, su infección es especialmente grave en países en desarrollo. Las estimaciones de la OMS en 2000 hacen responsable a este virus de casi la mitad de los 1,7 millones de muertes de ese año que eran prevenibles por vacunación en los niños.

Vínculos internos de interés
Bibliografía