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Fibao Una perspectiva molecular en medicina
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Antirretrovirales con actividad dual
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Fecha de Publicación: 29-7-2010
Fuente: Cenicriviroc, an orally active CCR5 antagonist for the potential treatment of HIV infection., Curr Opin Investig Drugs
Estructura molecular de la proteina MCP-1
La infección por VIH puede ser controlada de forma aceptable en la actualidad con los protocolos actuales basados en el uso combinado de antirretrovirales específicos. La variedad de antirretrovirales existentes en la actualidad permite personalizar hasta cierto punto el tratamiento de los pacientes, permitiendo mantener las cargas virales bajo control mediante la adaptación de la medicación a medida que aparecen variedades resistentes. Desgraciadamente, la infección persistente por VIH aún a niveles bajos puede producir efectos secundarios no deseados. Un número cada vez mayor de investigaciones apuntan a que dicha persistencia puede llevar a la activación permanente del sistema inmunológico y a procesos de inflamación crónica que contribuyen a la aparición de problemas de salud no directamente relacionados con el SIDA, incluyendo patologías cardiovasculares y algunos tipos de cáncer. La continua activación celular también puede provocar el envejecimiento prematuro del sistema inmunitario. Una posible aproximación a la resolución de este problema se basa en el uso de antivirales con actividad dual, dirigidos no solo a la interferencia en el ciclo infectivo del virus, sino también a la mejora de los síntomas producidos por la infección persistente. Éste es el caso del medicamento TBR-652 actualmente en fase II de desarrollo clínico. TBR-652 es un antagonista dual de los receptores de chemoquinas CCR5 y CCR2. El primero es también uno de los dos correceptores que el VIH utiliza junto con el receptor CD4 para infectar sus células diana y es una de las principales dianas terapéuticas para el control de la infección por VIH. De hecho, existe ya un antagonista de CCR5 aprobado en terapia del VIH, el Celsentri. La ventaja del TBR-652 reside en que también es antagonista del receptor CCR2, el cual ejerce un papel fundamental en los procesos inflamatorios. La unión a su ligando, MCP-1, produce el reclutamiento de dos tipos celulares del sistema inmune que expresan CCR2 en su superficie, los monocitos y los macrófagos. El bloqueo de este receptor en estudios sobre el control de la inflamación parece ser seguro. Se han presentado en AIDS 2010, la XVIII Conferencia Internacional sobre SIDA, los resultados de un estudio en fase II utilizando múltiples dosis de TBR-652. El medicamento fue suministrado a un grupo de 54 pacientes infectados con VIH con tropismo confirmado para CCR5 una vez al día durante diez días. El grupo fue dividido al azar en cinco subgrupos para las dosis de 25, 50, 75, 100 y 150 mg. Ninguno de los integrantes del grupo había recibido previamente terapias con antiagonistas del CCR5 y se habían mantenido sin terapia antirretroviral durante al menos 6 semanas. Previamente, se habían comunicado los resultados relativos a la inhibición de la infección por VIH utilizando este fármaco, con una espectacular reducción de la carga viral en el grupo de 75 mg sin efectos adversos apreciables. En esta ocasión, se han centrado en los efectos antiinflamatorios de TBR-652. Para evaluar dichos efectos, han estudiado los niveles en sangre de tres marcadores relacionados con la inflamación: MCP-1 (ligando natural de CCR2), el marcador de inflamación hsCRP y la interleuquina proinflamatoria IL-6. El bloqueo efectivo de CCR2 por TBR-652 fue puesto de manifiesto al registrarse un aumento de MCP-1 y un descenso general de los niveles de hsCRP. Según los investigadores, los resultados de este ensayo confirman este fármaco como un potente inhibidor dual de CCR2 y CCR5, seguro y bien tolerado por los participantes en el ensayo, lo que permitirá avanzar en ensayos con grupos mayores y de mayor duración Se espera iniciar un ensayo en fase IIb que incluirá en el análisis otros marcadores adicionales de inflamación y de riesgo cardiovascular, marcadores de activación celular y apoptosis, y el estudio de los efectos clínicos del bloqueo de CCR2.