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Un nuevo modelo que explica la acción de Vx-770 en el tratamiento de la fibrosis quística abre nuevas posibilidades terapéuticas.
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Fecha de Publicación: 22-3-2013
Fuente: Vx-770 potentiates CFTR function by promoting decoupling between the gating cycle and ATP hydrolysis cycle., Proc Natl Acad Sci U S A
Este compuesto fue aceptado por la FDA para el tratamiento de la fibrosis quística. El modelo es una estructura bidimensional y no tiene en cuenta las distancias atómicas ni la posición relativa en el espacio de los diferentes átomos que componen la molécula.
Hace poco más de un año después de la aprobación del medicamento Vx-770 (Kalydeco, Ivacaftor) para el tratamiento de la fibrosis quística, un trabajo de investigación propone una teoría que explica exactamente cómo actúa el fármaco y la forma de mejorar su eficacia en el futuro. El Vx-770 es el primer medicamento de su clase para tratar la causa subyacente de esta enfermedad. Los afectados por la fibrosis quística nacen con un defecto genético que causa un mal funcionamiento en un receptor presente en la membrana de las células que recubren ciertos epitelios. Este receptor, llamado CFTR (del inglés, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) o regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, es un canal de iones cloruro que desempeña un papel crítico en el mantenimiento del equilibrio de los niveles de agua y sales en muchos tejidos del cuerpo, tales como glándulas sudoríparas, los epitelios que recubren los pulmones, el hígado, el páncreas y los órganos reproductores. Un nuevo trabajo de investigación ha servido ofrecer una teoría unificada sobre los efectos del medicamento Vx-770. Hasta ahora, el mecanismo subyacente de la acción de Vx-770 era difícil de definir, en parte porque este compuesto no sólo aumenta la actividad de los CFTR no mutados, cuya apertura es controlada mediante unión a ATP y su hidrólisis, sino que también mejora la función de canales con la mutación G551D, en los que está anulada su capacidad de respuesta a ATP. En otras palabras, parece ser que VX-770 mejora una actividad independiente de ATP del CFTR no conocida hasta ahora. Para lograr explicar este hecho, los investigadores proponen un nuevo modelo de activación de CFTR mediante un mecanismo de “reentrada” que, aunque sigue siendo dependiente de ATP, permite al receptor alternar entre diferentes estados de apertura al someterse a múltiples rondas de hidrólisis del ATP. Vx-770 mejoraría la actividad del canal CFTR mediante la explotación de este mecanismo “no estricto”, una conclusión apoyada por los resultados experimentales con la proteína CFTR no mutada. La nueva idea de cómo el CFTR utiliza ATP para llevar a cabo su función puede tener implicaciones más amplias debido a la relación evolutiva entre CFTR y otras proteínas transportadoras, concretamente las del grupo ABC. El estudio abre un amplio abanico de posibilidades terapéuticas para otras enfermedades comunes, como el cáncer, la enfermedad cardíaca y la diabetes, ya que muchas otras proteínas de la familia del CFTR desempeñan papeles críticos en estas enfermedades humanas.