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Descrifan la estructura molecular del receptor de glucagón
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Fecha de Publicación: 24-7-2013
Fuente: Structure of the human glucagon class B G-protein-coupled receptor., Nature
Se muestra la estructura molecular (modelo de cintas) del receptor de glucagón humano. Se indica también su colocación con respecto a a la membrana celular (bandas grises) y su orientación respecto al exterior (ex) e interior (in) celular.
La estructura molecular tridimensional del receptor de glucagón humano ha sido desvelada. Este receptor es un componente fundamental de la maquinaria molecular de regulación de la glucemia. Cuando es activado por la hormona glucagón durante el ayuno, el receptor de glucagón provoca la liberación en el torrente sanguíneo de la glucosa almacenada en el hígado y otros sitios. La modulación de la actividad del receptor de glucagón ofrece de esta forma una manera de controlar la glucemia. Este receptor es el primero de su clase en ser determinado estructuralmente, los receptores acoplados a proteínas G tipo B (o GPCRs, del inglés G protein-coupled receptors). Los GPCR son la mayor familia de receptores celulares en los seres humanos y otros animales. Su importancia médica es enorme, ya que más de un tercio de todos los productos farmacéuticos modernos está dirigido contra estos receptores, ya sea para aumentar o bloquear sus actividades. La estructura de este receptor era una de las más buscadas, dado su potencial como diana terapéutica para la diabetes y su similitud con otros receptores implicados en trastornos endocrinos y metabólicos. Otros trabajos habían informado de estructuras parciales de este receptor, concretamente la porción extracelular más accesible. Sin embargo, la estructura de la zona intermedia del receptor, hidrofóbica e insertada dentro de la membrana celular, se resistía a todos los intentos de generar un cristal aprovechable. Utilizando una estrategia basada en fusionar una proteína especial para mantener unida la molécula, finalmente este grupo de investigación ha logrado generar un cristal adecuado. La estructura resultante, determinada a una resolución de 3,4 Å, resultó tener dos características clave que difieren de las que se observan en los GPCRs de clase A: un alargamiento anormal del segmento que conecta la región transmembrana con el dominio extracelular y un bolsillo inusualmente grande dentro de la región transmembrana, justamente donde se propone que se une la porción N-terminal del glucagón. Esto implicaría que los fármacos que están siendo diseñados deberían ser más grandes de lo que se pensaba. Esta estructura abre la puerta a la comprensión de cómo los péptidos hormonales se unen a esta clase de receptores y ayudará a resolver las estructuras de los receptores relacionados.