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Fibao Una perspectiva molecular en medicina
REVISIÓN
Susceptibilidad genética a infarto de miocardio y enfermedad coronaria
Prevención
Etiopatogenia
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Fecha de Publicación: 10-4-2007 Última actualización : 17-10-2007
Resumen
Estudios de ligamiento (linkage) en parejas de hermanos han detectado que 2 variantes génicas (ALOX5AP y LTA4) implicadas en la síntesis de leucotrienos son factores de susceptibilidad a infarto agudo de miocardio (IAM). Además, estudios de asociación a nivel genómico han identificado que la citoquina proinflamatoria linfotoxina-alfa (LTA) y su ligando galectina-2 (LGAL2) son genes involucrados en la predisposición al IAM. Estudios genéticos han demostrado que la serin-proteasa PCSK9 que modula los niveles del receptor de colesterol LDL es muy importante en la susceptibilidad a enfermedad coronaria. Los genes asociados a infarto y enfermedad coronaria se agrupan funcionalmente en 4 grandes grupos: genes relacionados con lipoproteínas, genes relacionados con la integridad del endotelio, genes relacionados con el proceso trombótico y genes relacionados con la inflamación arterial. Los estudios de genómica aplicados al estudio de los factores predisponentes a infarto y enfermedad coronaria han proporcionado mayores avances cuando el fenotipo era infarto quizá debido a que el IAM tiene un diagnóstico más restrictivo y definido que la enfermedad coronaria.
Introducción
Concepto de SNP ( Single Nucleotide Polymorphism o Polimorfismo simple de Nucleótido ) un esquema simple.
Avanzar en el conocimiento de la susceptibilidad genética para padecer enfermedades suele ser muy complejo. A pesar de ello, recientemente se han hecho avances en patologías como la degeneración macular relacionada con la edad, la enfermedad inflamatoria intestinal y la diabetes. Es indudable la enorme importancia de la enfermedad coronaria aterosclerótica y el infarto de miocardio ya que se predice que en el 2020 será la primera causa de muerte a nivel mundial. Estudios de ligamiento (linkage) con determinados alelos, estudios de asociación a nivel de genoma y estudios epidemiológicos están permitiendo profundizar en los genes involucrados en estas patologías. Mediante estudios de asociación a nivel genómico y otros estudios se empieza a conocer algunas características genéticas que podrían ser importantes en esta patología. Aunque estos estudios son diferentes en cuanto a los grupos étnicos estudiados y a otras variables se ha detectado que los genes ALOX5AP y LTA4, ambos participantes en la síntesis de los leucotrienos, parecen estar involucrados en la predisposición a la enfermedad coronaria aterosclerótica y al infarto de miocardio.
Estado actual
Se muestra un esquema simple del concepto de intron
Estudios de ligamiento: En los 7 estudios a nivel de genoma en parejas de hermanos afectos que se han realizado en relación a infarto de miocardio y enfermedad coronaria se han identificado varios locus de interés y especialmente 2 genes que se cree están directamente implicados. Estos 2 genes participan en la vía de la síntesis de leucotrienos mediadores de inflamación. Esta vía ya ha sido previamente involucrada en modelos experimentales de arterioesclerosis en ratón y en estudios epidemiológicos en pacientes. Estudios de asociación a nivel de genoma:Se han realizado 2 estudios de asociación a nivel de genoma para el infarto de miocardio. En el estudio de Ozaki y colaboradores se estudiaron 92788 SNPs en 13738 genes y se identificó una asociación con un haplotipo del gen de la linfotoxina alfa (LTA). Esta variante del gen producía un aumento de la adhesión vascular considerándose pro-inflamatoria y pro-aterogénica. Otro SNP detectado como asociado a riesgo reducido a infarto (C3279T) estaba situado en un intrón y se asociaba a una reducción del nivel de galectina-2 que es un ligando de la LTA. Estos hallazgos de asociación resaltan la importancia de esta vía inflamatoria en el infarto de miocardio ya que tanto los genes del ligando como del receptor están relacionados con la susceptibilidad a infarto de miocardio. En el estudio de Shiffman se estudiaron 11053 SNPs en 6891 genes y se detectaron 4 variantes génicas asociadas a infarto de miocardio correspondientes a los genes: paladin, una proteína de citoesqueleto, ROS1 una tirosin-quinasa y 2 receptores acoplados a proteínas G. También se detectó asociación con variantes de los genes VAMP8 que modula la degranulación de plaquetas y HNRPUL-1 que codifica una proteína ribonuclear. Actualmente se están realizando nuevos estudios de asociación con infarto de miocardio analizando 250000 SNPs informativos cuyos resultados se esperan para este mismo año. Estudios genéticos de especial interés: PCSK9, CFH. Se pensaba que los principales determinantes de los niveles de colesterol LDL en suero eran el receptor de LDL y la apolipoproteína B. Sin embargo en los últimos años el gen PCSK9 que codifica una serin-proteasa que modula los niveles del receptor de LDL se ha demostrado como el principal determinante de los niveles de colesterol LDL. Existe una susceptibilidad a infarto de miocardio asociada a una variante de gen del factor H del complemento (CFH). Esta misma variante determina la susceptibilidad a la degeneración macular relacionada con la edad.
Conclusiones
Es una descripción animada de como funciona un canal iónico en la membrana de una célula , en este caso para calcio, que es abierto por la interacción con su ligando
Se están empezando a tener datos concretos e importantes sobre susceptibilidad genética a Infarto Agudo de Miocardio y enfermedad coronaria aterosclerótica. Además de la validez de los estudios en sí es muy llamativo que los genes implicados en la susceptibilidad son genes relacionados con lipoproteínas, genes relacionados con la integridad del endotelio, genes relacionados con el proceso trombótico y genes relacionados con la inflamación arterial, lo que confirma las hipótesis actuales sobre esta patología. Especialmente llamativo es el hallazgo de dos genes de predisposición que codifican un receptor y su ligando implicados en la vía inflamatoria de los leucotrienos.
Bibliografía