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Fibao Una perspectiva molecular en medicina
REVISIÓN
Epigenética y enfermedad
Prevención
Tratamiento
Etiopatogenia
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Fecha de Publicación: 10-11-2007 Última actualización : 10-11-2007
Resumen
Existen cambios epigenéticos involucrados en los procesos del desarrollo y en la aparición de enfermedades. En la epigenética de la enfermedad es común un cambio en la plasticidad fenotípica que modifica la habilidad de las células para responder a estímulos externos e internos. Hasta ahora se ha encontrado un componente epigenético significativo en la patogenia de enfermedades que se inician en la etapa del desarrollo embrionario, en el cáncer y en algunas enfermedades comunes de iniciación tardía. Así se han encontrado defectos hereditarios en el aparato epigenético que conducen a defectos en el desarrollo. También se ha comprobado que en algunos tipos de cáncer existe una alteración de los programas de diferenciación y crecimiento de las células madre. En el caso de las enfermedades comunes de aparición tardía una combinación de factores epigenéticos, genómicos y medioambientales participan en la patogenia de la enfermedad.

Profundizar en la comprensión de los mecanismos epigenéticos relacionados con enfermedades permitirá realizar una estratificación del riesgo en los pacientes para poder diseñar e individualizar la mejor estrategia preventiva y terapéutica.
Introducción
En esta animación se muestra el tipo de alteración epigenética que causa el síndrome de Rett.
Actualmente la epigenética se define como la información no ligada directamente a la secuencia de ADN que es heredable durante la división celular. Varios defectos del epigenoma conducen a enfermedad. Entre ellos están los trastornos en la metilación del ADN, la incorrecta modificación de las histonas, la distribución alterada de las proteínas que modifican la cromatina o la alteración de su función. Muchas enfermedades asociadas con alteraciones del epigenoma tienen en común un cambio de la plasticidad fenotípica entendida como la capacidad de las células para cambiar en respuesta a estímulos externos y/o internos.
Estado actual
En esta animación se expresa cómo los estímulos medioambientales causan modificaciones epigenéticas que en estados de envejecimiento ya no se producen.
Existen 2 tipos de enfermedades epigenéticas monogénicas: aquellas relacionadas con genes regulados epigenéticamente y aquellas que afectan al epigenoma como un todo como ocurre en las patologías asociadas a defectos en los genes encargados de la metilación de ADN.

El síndrome de Beckwith-Wiedemann es un ejemplo del primer tipo. Un conjunto significativo de genes están marcados (impronta) de forma que su expresión es totalmente distinta si provienen de la madre o del padre. En el síndrome de Beckwith-Wiedemann esta impronta está alterada y genes como el de l IGF2 pierden su regulación expresándose en exceso y produciendo sobrecrecimiento de tejidos y cáncer. El síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Angelman son otros dos ejemplos de enfermedades epigenéticas monogénicas relacionadas con genes regulados epigenéticamente. En ambos síndromes se observa una impronta incorrecta de los genes SNRPN y UBE3A.

El síndrome de Rett es un ejemplo de enfermedad epigenética del segundo tipo ya que afecta a la maquinaria que se encarga de la regulación epigenética. Este síndrome está causado por una alteración en una proteína encargada de silenciar los genes metilados. Los individuos que presentan este síndrome no tienen alteraciones en la impronta de sus genes, ya que la metilación del ADN se lleva a cabo correctamente, pero al no tener funcional la proteína que se une al ADN metilado no se produce el silenciamiento programado de esos genes. Los siguientes síndromes son otros ejemplos de enfermedades epigenéticas de este tipo:
• El síndrome ICF (ICF: Immunodeficiency/centromeric instability/facial anomalies) donde se observan mutaciones en el gen DNMT3B que codifica para una ADN metiltransferasa.
• El síndrome ATRX (ATRX: alpha-thalassemia/mental retardation, X-linked ) donde el gen alterado codifica para una helicasa encargada del remodelado de la cromatina.
• El síndrome de Rubistein-Taybi donde se ve alterado el gen que codifica la proteína CBP con actividad acetiltransferasa.

En el cáncer también se han descrito alteraciones epigenéticas como alteraciones en el patrón de metilación de determinados genes, pérdida de la impronta o alteraciones a gran escala de la cromatina. La activación de la expresión de la proteína de unión a calcio S100 A4 en el cáncer de colon es un ejemplo de alteración en el patrón de metilación. En estas células tumorales el gen que codifica la proteína S100 A4 se encuentra hipometilado permitiéndose la expresión y síntesis de la proteína. El tumor de Wilms es un ejemplo de la influencia de la pérdida de la impronta génica. Este tumor está causado por la activación del alelo del gen IGF2 (citado anteriormente) que se encontraba silenciado por metilación. La pérdida de la impronta correcta puede implicar también el silenciamiento de genes supresores de tumores. En el cáncer colorrectal se observa una alteración de la cromatina produciéndose una pérdida generalizada de la histona H4 acetilada en la lisina 16 y de la histona H4 trimetilada en la lisina 20. Estas alteraciones en la cromatina conllevan al silenciamiento transcripcional de determinados genes. En el síndrome de Sotos, caracterizado por un crecimiento anormal de tejidos, leucemia y tumor de Wilms, se aprecian alteraciones en una metiltransferasa.

Aún se desconoce si las alteraciones epigenéticas asociadas al cáncer son la causa del mismo o la consecuencia de las propias mutaciones genéticas que alteran el ciclo de vida normal de la célula.

El siguiente paso en el estudio de la epigenética de las enfermedades humanas es determinar la influencia de la epigenética en otras enfermedades comunes complejas además del cáncer. Existen indicios de alteraciones epigenéticas en enfermedades como el síndrome de Turner, el autismo y el trastorno bipolar. Se han descrito diferencias entre mujeres que presentan el síndrome de Turner según sea el origen del único cromosoma X que presentan. En estudios realizados en gemelos homozigóticos se detectó que en muchos casos uno de los dos hermanos presentaba trastorno bipolar o autismo mientras que el otro no. Esta discordancia fenotípica indica una posible relación entre estas enfermedades y alteraciones epigenéticas, ya que ambos individuos son genéticamente idénticos. La enfermedad autoinmune sistémica es otra enfermedad compleja en la que se sospecha existe una relación con lesiones epigenéticas ya que en células T de pacientes de lupus eritematoso se aprecia una hipometilación anormal.

También se observan alteraciones en el epigenoma en el proceso de envejecimiento normal no asociado a enfermedad. El envejecimiento implica una pérdida de la plasticidad fenotípica ya que generalmente conlleva una hipermetilación de la secuencia de ADN de determinados genes o histonas haciendo que su respuesta a señales intracelulares y extracelulares sea menor.

Es importante señalar la gran influencia que tienen factores ambientales sobre el epigenoma. Toxinas como metales pesados o toxinas estrogénicas o anti-androgénicas pueden alterar el patrón de metilación del ADN. Hábitos alimentarios también pueden afectar al epigenoma. Por ejemplo, una falta de ácido fólico y metionina que son necesarios para la metilación del ADN conlleva a una impronta incorrecta del gen IGF2.

Muchas de estas sustancias que alteran el epigenoma se están estudiando como posibles fármacos en el tratamiento de enfermedades causadas por alteraciones epigenéticas. Por ejemplo, se están realizando ensayos clínicos con dos grupos de sustancias que actúan modificando el epigenoma para el tratamiento del cáncer, en particular de la mielodisplasia. Los dos tipos de compuestos que se están testando son:
• inhibidores de la ADN metiltransferasa como la decitabina
• inhibidores de la histona deacetilasa como el ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA: suberoylanilide hydroxamic acid )

El SAHA ya se emplea para el tratamiento del cáncer aunque aún se desconocen las dianas moleculares que presenta in vivo. La tasa de respuesta general a la decitabina en un ensayo clínico de fase III mostró una pequeña aunque significativa diferencia en pacientes con mielodisplasia (un 9% mostró una respuesta completa y un 8% una respuesta parcial frente a la ausencia total de respuesta en los individuos control) y la mitad de los pacientes que respondieron presentaban también una respuesta citogenética. Sin embargo, debido a que estas sustancias actúan a nivel general sobre todo el epigenoma, pudiendo tener efectos no deseados, en algunos casos se intenta abordar el tratamiento de estos trastornos con sustancias específicas para las proteínas codificadas por los genes que han perdido la impronta.
Conclusiones
En esta imagen se muestra la estructura química de la decitabina que es un inhibidor de la ADN metiltransferasa. Se están realizando ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer con la decitabina, que actúa modificando el epigenoma.
En muchas enfermedades se ha descrito una relación directa entre la enfermedad y la presencia de alteraciones epigenéticas. El conocimiento en profundidad de los mecanismos implicados en estas alteraciones epigenéticas y su relación con la aparición de enfermedades abre puertas para la investigación en nuevos tratamientos para enfermedades como el cáncer.
Bibliografía