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Fibao Una perspectiva molecular en medicina
REVISIÓN
Moléculas de adhesión en el sistema nervioso
Tratamiento
Etiopatogenia
Diagnóstico
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Fecha de Publicación: 22-1-2008 Última actualización : 11-4-2008
Resumen
La incomparable complejidad de la conectividad intercelular del sistema nervioso requiere una gran diversidad y especificidad en el conjunto de proteínas que median la adhesión celular. Aunque las proteínas de adhesión presentes en el sistema nervioso pertenecen a familias de proteínas presentes en todo el organismo, como es el caso de las inmunoglobulinas y de las cadherinas, se han encontrado nuevos mecanismos de acción específicos de sistema nervioso.

En esta revisión se recogen los últimos avances en los mecanismos moleculares que determinan la capacidad de adhesión, la diversidad y la especificidad de estas moléculas de adhesión.
Introducción
La animación describe la unión de cadherinas de tipo I y de tipo II
Una de las principales características del sistema nervioso es la gran complejidad de las interacciones intercelulares que en él se dan. El cerebro de un hombre adulto puede tener en torno a 10.000 millones de neuronas, y cada una de ellas puede participar en miles de conexiones. El correcto desarrollo de este complejo sistema depende de una fina regulación espacio-temporal de la expresión de diversas moléculas de adhesión.

Se ha comprobado la existencia de distintos tipos de adhesión en el sistema nervioso y su relación con distintas formaciones histológicas como el agrupamiento de células para formar núcleos cerebrales o la formación de una capa cortical. El tipo de adhesión predominante en el sistema nervioso es la sinapsis, sin embargo, se ha demostrado la gran importancia de otros tipos de adhesión en la formación del sistema nervioso. Entre estos tipos cabe destacar los contactos adhesivos entre cuerpos neuronales y la unión de células del sistema nervioso con otros tipos celulares como ocurre en la unión neuromuscular.

En esta revisión se detallan las características de las principales familias de moléculas de adhesión que se encuentran en el sistema nervioso:

  • Cadherinas
  • Inmunoglobulinas
  • Integrinas
  • Neurexinas
  • Neuroliginas (neuroligins)
Estado actual
La animación describe el mecanismo de acción de la proteína P0
Las moléculas de adhesión que encontramos en el sistema nervioso y que actualmente están bien caracterizadas las podemos clasificar en cadherinas, inmunoglobulinas, integrinas, neurexinas y neuroliginas. Aunque la mayoría de las proteínas de estas familias se encuentran también en muchos otros tejidos, en el sistema nervioso presentan isoformas característica que llevan a cabo funciones específicas.

Cadherinas

Las cadherinas son proteínas transmembrana de un solo paso que se caracterizan por presentar repeticiones de un dominio llamado dominio cadherina en la región extracelular de la proteína. Cada molécula de cadherina presenta alrededor de 110 aminoácidos en cada dominio. Entre dos dominios consecutivos se alojan tres átomos de calcio que son necesarios para que los dominios se dispongan a lo largo de un eje haciendo que la proteína tenga forma alargada.

En el genoma humano encontramos unos 100 tipos distintos de cadherinas. Estas cadherinas pueden clasificarse en subfamilias. Las subfamilias que se han encontrado en el sistema nervioso son:

  • Las cadherinas tipo I y tipo II (conocidas también como cadherinas clásicas) se unen a la actina que se encuentra formando parte del citoesqueleto y son muy importantes en el mantenimiento de la estructura de la neurona y en el desarrollo de circuitos neuronales
  • Los receptores CNR (Cadherin-like Neuronal Receptors) se localizan principalmente en la región donde se produce la sinapsis. Existen distintas isoformas que se generan por splicing alternativo y que mantienen constante la región citoplasmática.
Muchos experimentos demuestran que la capacidad de adhesión de las cadherinas de tipo I y II se encuentra en el dominio extracelular EC1 que se encuentra en el extremo de la molécula (Véase primera animación). En las cadherinas de tipo I este dominio se une mediante un triptófano conservado a un bolsillo hidrofóbico situado en el dominio EC1 de otra cadherina formando un dímero (Véase primera animación). Este dímero puede formarse por dos moléculas de la misma célula o de células distintas. La estructura formada por los dos EC1 se conserva en todas las cadherinas clásicas y juega un papel crucial en la adhesión celular mediada por cadherinas. En las cadherinas de tipo II la unión entre dos dominios EC1 se lleva a cabo por dos residuos de triptófano conservados que se introducen en un gran bolsillo hidrofóbico situado en el dominio EC1 de la otra cadherina (Véase segunda animación). Estas diferencias estructurales en las zonas de adhesión de las cadherinas de tipo I y II evita la unión de proteínas de las dos subfamilias entre sí.

Proteínas de adhesión de la familia de las inmunoglobulinas (IgCAM)

Las proteínas de esta familia son proteínas transmembrana de tipo I que se caracterizan por presentar en su región extracelular dominios del tipo inmunoglobulina. Los dominios tipo inmunoglobulina se localizan en el extremo N terminal de la molécula y a veces aparecen repeticiones del dominio fibronectina tipo III (FNIII) conectando los dominios inmunoglobulina con la región transmembrana de la proteína. En muchos casos la capacidad de adhesión de las IgCAM reside en los dominios tipo inmunoglobulina. La disposición de estos módulos puede variar en función de la proteína pudiendo encontrar desde proteínas con un sólo dominio tipo inmunoglobulina a proteínas que contienen 6 dominios tipo inmunoglobulina y 5 dominios de tipo FNIII.

Las IgCAM tienen distintos mecanismos de actuación: algunas se unen solamente a moléculas iguales a ellas, otras pueden unirse a otras IgCAM distintas y otras pueden incluso reconocer y unirse a proteínas de otras familias como por ejemplo integrinas.

Estudios en nematodos han demostrado la importancia de las uniones mediadas por IgCAM en el desarrollo neuronal.

El mecanismo de adhesión de las IgCAM aún no se ha determinado. En algunos casos una única molécula es suficiente para la unión de las dos membranas de las células adyacentes como ocurre con la proteína P0 (Véase segunda animación). Esta proteína se localiza en las membranas que forman la mielina y sólo tiene un dominio tipo inmunoglobulina. En el extremo apical de la molécula contiene dos átomos de triptófano que se introducen en la membrana de la siguiente vuelta de mielina. Además tiene una superficie cargada positivamente que interacciona con las cabezas de los fosfolípidos estabilizando la unión entre las dos membranas. En otros casos se produce la unión de dos proteínas IgCAM iguales o diferentes.

Integrinas

Las integrinas son heterodímeros formados por una subunidad alfa y una subunidad beta. Ambas subunidades son proteínas transmembrana de tipo I (de un único paso) con un gran dominio extracelular y un pequeño dominio citoplasmático. En vertebrados se han encontrado 8 subunidades beta diferentes y 18 alfa pudiendo formar un gran número de heterodímeros distintos.

En el sistema nervioso central se han encontrado integrinas en distintos tipos celulares como neuronas, glía, células endoteliales y células meníngeas. Se ha demostrado la importancia de las integrinas en la regulación de la proliferación y migración de los oligodendrocitos. Además las integrinas son capaces de unirse a la proteína extracelular trombospondina que es una proteína generada por los astrocitos que facilita la formación de sinapsis. Las integrinas juegan un importante papel en la adhesión neuronal en el sistema nervioso periférico que es el que está mejor caracterizado. Las integrinas son muy importantes en la formación de la unión neuromuscular. Las células de Schwann se unen a la matriz extracelular a través de integrinas.

En las integrinas la zona de unión al ligando es una región formada al unirse los extremos N terminales de las subunidades alfa y beta. En concreto, las integrinas se unen a los ligandos a través del motivo MIDAS (Metal Ion Dependent Adhesion Site : Sitio de Adhesión Dependiente de Ion Metálico). En estos motivos se alojan iones que son capaces de coordinarse con grupos de glutámico o aspártico presentes en los ligandos de las integrinas.

Las integrinas presentan distintos estados con distinta afinidad por los ligandos. Cambios conformacionales promovidos por interacciones a través de la zona extracelular o citoplasmática pueden provocar cambios en la afinidad de las integrinas por sus ligandos. Además, procesos de señalización mediados por otros receptores puede generar un cambio en la región citoplasmática de la integrina provocando un cambio general de la estructura y modificando sus capacidades de unirse al ligando.

Además de tener un papel como moléculas de adhesión las integrinas llevan a cabo funciones de señalización bidireccional. Sin embargo aún no está claro qué mecanismos utilizan las integrinas para llevar a cabo estos procesos de señalización en células neuronales. Parece ser que podrían actuar como amplificadores de señales causadas por factores de crecimiento.

Neurexinas y Neuroliginas

Las neurexinas son unas proteínas de membrana de las células neuronales que participan en las uniones intercelulares uniéndose a otras proteínas llamadas neuroliginas.

Se han descrito miles de isoformas distintas de las neurexinas formadas por splicing alternativo a partir del ARNm de 6 promotores distintos en tres genes. Las formas maduras de la proteína se pueden clasificar como alfa neurexinas codificadas desde el promotor más “aguas arriba” del gen o beta neurexinas codificadas desde el promotor más “aguas abajo”.

Las neuroliginas están codificadas por cuatro genes distintos y se expresan principalmente en el cerebro aunque también en otros tejidos fuera del sistema nervioso central.

Se ha descrito que la unión neurexina-neuroligina es específica y que por tanto, cada forma de neurexina se une sólo a determinadas formas de neuroliginas. Además, distintas isoformas obtenidas por splicing alternativo pueden tener distintas funciones. Por ejemplo existen distintas variantes de neuroligina 1 que tienen características diferenciales de unión a neurexinas:

  • Existen variantes de neuroligina 1 que sólo unen beta neurexinas. Estas variantes producen formación de nuevas sinapsis específicas
  • Otras variantes de neuroligina 1 se pueden unir tanto a alfa neurexinas como a beta neurexinas. Estas variantes producen una expansión de las sinapsis.
En este caso, al igual que en las integrinas, las neurexinas junto con las neuroliginas pueden llevar a cabo procesos de señalización intercelular. De hecho actualmente se cree que la función principal del sistema neurexina-neuroligina es la de señalización y no la de adhesión celular.

Conclusiones
La imagen muestra la estructura y la forma de unión de las neurexinas y las neuroliginas
La gran variedad de moléculas de adhesión presentes en el sistema nervioso, cada una con unas propiedades especiales, permite el desarrollo de la gran complejidad que lo caracteriza.

A diferencia del sistema inmune, en el sistema nervioso la gran variedad de moléculas se consigue con mecanismos muy complejos de splicing alternativo en lugar de obtenerse por recombinación como ocurre en la generación de los anticuerpos.

Bibliografía