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REVISIÓN
TLRs como dianas terapéuticas
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Fecha de Publicación: 5-2-2008 Última actualización : 5-2-2008
Resumen
Los receptores TLRs (Toll-Like Receptors) son cruciales en la respuesta inmunitaria innata. Reconocen moléculas propias de microorganismos e inician la respuesta innata al activar la producción de mediadores de la inflamación. Los TLRs se han propuesto como dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer, las enfermedades alérgicas y las infecciones.
Introducción
La animación muestra los distintos TLRs de membrana plasmática junto con sus ligandos y moléculas adaptadoras
Los TLRs pertenecen a un grupo de receptores conocidos como receptores de reconocimiento de patrones (PRR: Pattern Recognition Receptors) que reconocen amplios grupos de moléculas característicos de microorganismos como los lipopolisacáridos, las flagelinas, los mananos o los ácidos nucleicos de virus y bacterias. El reconocimiento de estas moléculas propias de microorganismos por parte de los receptores PRR, en particular por los TLRs, inicia la respuesta inmunitaria innata al activar la producción de mediadores de la inflamación como los interferones (IFNs), el TNF-alfa y un gran número de interleuquinas. En muchos casos los TLRs también intervienen en la modulación de la respuesta adaptativa.

En esta revisión se repasan las características fundamentales de los TLRs, sus principales funciones en la respuesta inmunitaria innata y el desarrollo de agonistas y antagonistas para el tratamiento de enfermedades como alergias, cáncer e infecciones virales.
Estado actual
En la aminación se muestran los receptores TLRs localizados en membranas intracelulares al igual que sus ligandos y moléculas adaptadoras
Los TLRs son proteínas transmembrana de tipo I que se caracterizan por presentar un dominio de señalización intracelular compartido por los receptores Toll y los receptores de interleuquina 1 llamado TIR (Toll/Interleukin-1 Receptor) y un dominio de reconocimiento de ligando llamado LRR (Leucine-Rich Repeat) formado por repeticiones en tándem de un motivo rico en leucina de 19 a 25 aminoácidos. Los TLRs en ausencia de ligando tienden a formar dímeros unidos de modo no covalente. En humanos se han descrito hasta 10 TLRs funcionales. La localización subcelular varía según el TLR. Los TLRs 1, 2, 4, 5 ,6 y 10 se expresan en la superficie celular y migran a los fagosomas tras activarse al reconocer el ligando, y los TLRs 3, 7, 8 y 9 se expresan en compartimentos intracelulares, principalmente en endosomas y retículo endoplásmico, con los dominios de unión a ligando orientados hacia el lumen. Cada receptor TLR reconoce un grupo de moléculas característico. Los TLRs expresados en la membrana celular reconocen moléculas como los lipopolisacáridos y los lipopéptidos indicando la presencia de patógenos como bacterias, protozoos y hongos mientras que los TLRs expresados en los compartimentos intracelulares reconocen ácidos nucléicos detectando así la infección intracelular por virus. Actualmente se han descubierto ligandos propios para los TLRs. La unión del ligando al TLR provoca un cambio conformacional que origina una cascada de señalización intracelular finalizando en la producción de mediadores de la inflamación o promoviendo la diferenciación, la proliferación o la apoptosis de la célula. La ruta de señalización intracelular es característica para cada tipo de TLR produciéndose una respuesta diferencial en la célula según el TLR estimulado.

Los TLRs desempeñan básicamente tres funciones en la respuesta inmunitaria innata:
  • Detectan la presencia y tipo de patógeno
  • Generan una respuesta inmediata frente al patógeno
  • Estimulan el desarrollo de una respuesta adaptativa duradera contra el patógeno
La detección y el reconocimiento del patógeno son llevadas a cabo por células como las células dendríticas y los macrófagos que continuamente se encuentran muestreando el organismo. El reconocimiento por parte de los TLRs conlleva una rápida producción de citoquinas y quimioquinas que indican la presencia del patógeno.

Esta respuesta localizada a la infección a través de los TLRs inicia un rápido reclutamiento de células del sistema inmunitario al sitio de la infección y las activa de modo que producen gran cantidad de sustancias antimicrobianas iniciándose así una respuesta inmediata frente al patógeno. Las señales originadas por los TLRs promueven la expresión de moléculas de adhesión tanto en las células epiteliales como en las células hematopoyéticas circulantes promoviendo su llegada a la zona de la infección.

La respuesta innata a un patógeno puede ser decisiva en la regulación de la respuesta adaptativa. Las células presentadoras de antígeno, especialmente las células dendríticas, constituyen la interfaz entre ambos tipos de respuestas. Los ligandos para TLRs provocan que las células dendríticas maduren convirtiéndose en células presentadoras de antígeno activas al inducir la expresión de moléculas coestimuladoras (como el CD40, el CD80 y el CD86) necesarias para la activación de los linfocitos T. Muchas citoquinas inducidas por TLRs guían la diferenciación de las células T a linfocitos T helper, en concreto a Th1, o a linfocitos T citotóxicos. Los patrones diferenciales de expresión de TLRs en los distintos tipos de células presentadoras de antígeno y las diferencias en la distribución de estas células en el organismo explican gran parte de la compleja regulación de las respuestas innata y adaptativa por estas moléculas. La compleja distribución de patrones de expresión de TLRs y las diferencias en las respuestas generadas por los distintos tipos de TLRs suponen tanto retos como oportunidades para desarrollar nuevas vacunas y fármacos

El desarrollo de fármacos que actúan sobre los TLRs se centra en el uso de ligandos agonistas y antagonistas. Los agonistas son moléculas que se unen a los TLRs y generan una respuesta en la célula mientras que los antagonistas son moléculas que al unirse no provocan ninguna respuesta en la célula e impiden la unión de los ligandos naturales agonistas.

Actualmente se están estudiando numerosos usos de agonistas de TLRs, como adyuvantes en vacunas, como terapia antimicrobiana y en la terapia de alergias y de cáncer:

  • Agonistas de TLRs como adyuvantes en vacunas. Es uno de los usos más estudiados. Actualmente se han aprobado dos vacunas para el virus de la hepatitis B para adultos que emplean agonistas de TLR4 como adyuvantes. Estudios preclínicos demuestran que agonistas de TLR 3, 4, 7 y 8 también tienen capacidad para potenciar vacunas para el cáncer y contra infecciones víricas crónicas como el SIDA y la hepatitis B.
  • Agonistas de TLRs en la terapia de alergias. La respuesta inapropiada de las células Th2 es una de las características comunes de las alergias. Agonistas de TLR4 y TLR9 activan fuertemente la respuesta Th1 que regula negativamente la respuesta Th2 inhibiéndola. Se están desarrollando nuevos tratamientos con agonistas de TLR4 y TLR9 para el asma y la rinitis alérgica basados en la utilización de esta acción moduladora de la respuesta Th2.
  • Agonistas de TLRs en el tratamiento contra el cáncer. La capacidad de los TLRs de activar mecanismos antitumorales como la potenciación de la respuesta innata incluyendo la activación de células NK (Natural Killer), macrófagos y monocitos que pueden reconocer células tumorales se está utilizando para desarrollar nuevas terapias anticancerosas. La destrucción de células tumorales mediante una respuesta innata puede liberar antígenos que activen la respuesta de linfocitos Th1 y de T citotóxicos. Otra aproximación se basa en la inducción de apoptosis en células tumorales que expresen TLRs. Se ha conseguido in vitro una inducción eficiente de apoptosis en células de leucemia linfoide crónica TLR9 positivas y en células de carcinoma de mama que expresaban TLR3.
  • Agonistas de TLRs en terapias antimicrobianas. Agonistas para TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 se están estudiando para tratamiento de enfermedades infecciosas, especialmente infecciones víricas. El efecto antiviral de estos TLRs se basa en la producción de interferones de tipo I y en la activación de otros mecanismos antivirales dependientes de este tipo de interferones. La activación de la citotoxicidad mediada por células NK y de la respuesta antiviral mediada por células T contribuiría a la defensa frente al virus. Los agonistas para TLR7 son los más estudiados. Entre ellos el “imiquimod” ya se encuentra aprobado para el tratamiento contra el virus del papiloma humano.
Otra línea de investigación basa el desarrollo de nuevos fármacos en el uso de antagonistas de TLRs. Se están desarrollando actualmente análogos estructurales de los agonistas que se unen al receptor pero que no inducen ninguna señal en la célula. También se están desarrollando anticuerpos específicos para TLRs y pequeñas moléculas con acción antagonista escogidas de una biblioteca de compuestos. El uso de antagonistas se orienta principalmente al tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.

Algunos antagonistas de TLR4 para el tratamiento de la sepsis ya se encuentran en avanzados ensayos clínicos. Estos antagonistas inhibirían el reconocimiento de los lipopolisacáridos bacterianos por parte de TLR4 evitando la respuesta inflamatoria. También se proponen antagonistas de TLRs para evitar el descenso de células T CD4 en la infección por virus HIV ya que se piensa que procesos mediados por TLRs podrían estar implicados en este descenso.

Actualmente se conocen ligandos endógenos para todos los TLRs humanos salvo para el TLR5 y el TLR10. La mayoría de estos ligandos son moléculas procedentes de tejidos dañados o células en apoptosis. Se piensa que muchos tipos de daño tisular podrían producir altos niveles de estos ligandos provocando una exposición continuada pudiendo actuar como adyuvantes para la estimulación de células B y T autorreactivas. También se piensa que estos ligandos endógenos podrían ser los causantes de procesos inflamatorios en ausencia de patógenos, situación conocida como inflamación estéril. Pacientes de lupus eritematoso sistémico presentan leucocitos en sangre con altos niveles de interferón-alfa y de genes activados por él, que de hecho correlacionan con el estado de la enfermedad. El exceso de interferón alfa parece estar producido por un tipo de células dendríticas llamadas células dendríticas plasmocitoides que se encuentran muy activas. La inducción del interferón alfa en estas células parece llevarse a cabo vía TLR7 o TLR9 durante infecciones virales que agravarían la enfermedad. Oligonucleótidos sintéticos antagonistas de TLR7 y TLR9 son activos en modelos animales de esta enfermedad aunque todavía no se ha demostrado su actividad en humanos.
Conclusiones
La tabla recoge algunos compuestos que actúan sobre los receptores TLRs que están siendo estudiados como tratamiento de diversas enfermedades
Los receptores TLRs tienen un papel clave en la respuesta inmunitaria, tanto innata como adaptativa. La aplicación de fármacos que actúen modulando su actividad puede suponer un gran avance en el tratamiento de enfermedades como el cáncer, las enfermedades autoinmunes y las infecciones víricas como la hepatitis y el SIDA.
Bibliografía