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REVISIÓN
Traduciendo descubrimientos moleculares a nuevas terapias para la arterioesclerosis
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Fecha de Publicación: 27-8-2008 Última actualización : 28-8-2008
Resumen
La arterioesclerosis se caracteriza por un engrosamiento de la pared arterial. La arterioesclerosis es la principal causa de la enfermedad coronaria y cerebrovascular, dos de las causas más comunes de enfermedad y muerte en el mundo. Mediante ensayos clínicos se ha confirmado que ciertas lipoproteínas y el sistema renina-angiotensina-aldosterona son importantes en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica y que actuaciones sobre estos factores producen beneficios demostrados. Nuevas iniciativas orientadas a entender cómo factores de riesgo como la hipertensión, la disregulación de lípidos en sangre y la diabetes contribuyen en la patología ateroesclerótica y también a entender la patogénesis de las placas ateroescleróticas a nivel molecular, están permitiendo descubrir nuevas dianas terapéuticas.
Introducción
La ateroesclerosis ocurre en sitios del árbol arterial donde se altera el flujo laminar. La primera fase de la lesión es la llamada estría grasa. La LDL entra en la íntima donde se modifica por oxidación y otros procesos enzimáticos y forma agregados dentro del espacio que se forma entre el endotelio y la íntima. Ahí se incrementa la fagocitosis por macrófagos que se convierten en células espumosas que contienen gran cantidad de lipoproteínas fagocitadas. La acumulación de células espumosas conduce a la formación de las llamadas estrías grasas. Una vez constituida la estría grasa se reclutan células del músculo liso procedentes de la capa media o de la propia íntima que secretan colágeno y otros componentes de la matriz extracelular. Esto aumenta la retención y agregación de lipoproteínas en ese espacio. También se reclutan monocitos y células T que perpetúan un estado crónico de inflamación. Las células espumosas van muriendo liberando restos celulares y colesterol cristalino. Las células del músculo liso forman una placa fibrosa bajo el endotelio que acaba aislando el contenido de la placa de ateroma del torrente sanguíneo. Esto contribuye a la necrosis del núcleo de la placa y como consecuencia al reclutamiento de las células responsables de la inflamación subsecuente. La placa se puede romper o el endotelio se puede erosionar exponiendo al torrente circulatorio material trombogénico que puede provocar la formación de un trombo en el lumen. Si el trombo obstruye la arteria puede causar un síndrome coronario agudo o un infarto de miocardio. Si la placa de ateroma no se rompe y continúa aumentando de tamaño se va extendiendo a lo largo del vaso y se produce la enfermedad arterial obstructiva crónica.
Durante el establecimiento de la ateroesclerosis la pared arterial sufre un engrosamiento gradual que acaba con la formación de la placa ateroesclerótica que produce el estrechamiento del lumen de la arteria. Consecuentemente se reduce el aporte sanguíneo a los órganos. Esta reducción es especialmente dramática por su repercusión en el caso del corazón y del cerebro. Las placas pueden romperse bruscamente causando la formación de un coágulo que muchas veces es la causa subyacente del infarto de miocardio y del accidente cerebrovascular. La iniciación y la progresión de la lesión son procesos muy complejos existiendo aún muchos aspectos desconocidos de la aterogénesis. Además, los nuevos hallazgos deben traducirse a nuevas aproximaciones terapéuticas y muchas veces este paso es complicado. En esta revisión se discuten los avances de investigación más interesantes dentro del tema de la arterioesclerosis, resaltando especialmente aquellos con implicaciones terapéuticas. Actualmente existen 2 aproximaciones conceptuales a la terapia de la arterioesclerosis: por un lado la manipulación del metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas y del metabolismo celular del colesterol y por otro la manipulación de los procesos inflamatorios. Aquí se discuten ambas aproximaciones y también otros nuevos tipos de terapia. También se analiza cómo los estudios de asociación a escala de genoma están influyendo en este tema.
Estado actual
En la tabla se recogen datos sobre algunas dianas terapéuticas para la aterosclerosis o sus factores de riesgo.
La evidencia más convincente para elegir un gen como diana terapéutica es encontrar una asociación basada en pura genética mendeliana entre ese gen y un mayor riesgo de padecer la enfermedad. Ese es el caso de la hipercolesterolemia familiar homocigota que está causada por una mutación en el gen que codifica el receptor de la LDL. Esta observación lleva directamente a pensar que la elevada concentración de colesterol LDL en plasma puede causar ateroesclerosis. Esta observación también condujo a la idea de que incrementar la expresión de receptores para LDL reducirá la concentración de LDL en sangre y reducirá por tanto el riesgo de padecer arterioesclerosis.

Recientemente se ha identificado una mutación en el gen de la LRP6 (proteína 6 relacionada con el receptor de la LDL) como responsable de la enfermedad coronaria prematura que es autosómica dominante y se acompaña de características del síndrome metabólico caracterizado por hiperlipemia, hipertensión y resistencia a la insulina.

Genes candidatos a dianas terapéuticas suelen testarse genotipando grandes cohortes de pacientes y examinando si existen SNPs específicamente asociados con la arterioesclerosis. Recientemente los estudios de asociación a escala de genoma están permitiendo descubrir nuevos genes asociados a la arterioesclerosis y a sus factores de riesgo.

También se están realizando estudios en ratones transgénicos para identificar y validar nuevas dianas terapéuticas y para investigar en profundidad en los mecanismos de establecimiento de la enfermedad arterioesclerótica. Sin embargo están surgiendo dudas sobre el modo en que se realizan los estudios en ratón y en la validez de su extrapolación al hombre.

Metabolismo de las lipoproteínas.

Es un punto clave en la intervención contra la arterioesclerosis. Un conjunto de iniciativas se centran en la LDL y otro en la HDL.

Estudios tanto en animales como en humanos han demostrado que es necesario que se acumulen lipoproteínas que contienen apoB, como la LDL, para el establecimiento de la arteriosesclerosis. Las estatinas reducen la biosíntesis de colesterol y aceleran el aclaramiento por el hígado de la LDL del plasma. Las estatinas han sido uno de los grandes éxitos de la medicina traslacional que ha impulsado posteriores iniciativas orientadas a descubrir los mecanismos moleculares que rigen la concentración de LDL en plasma. El número de receptores de LDL presentes en los hepatocitos es un factor clave pero la regulación de la concentración de LDL es un proceso muy complejo. Así, por ejemplo, la enfermedad de la hipercolesterolemia autosómica recesiva está causada por una alteración en los mecanismos de reciclaje del receptor de LDL. Estudios genéticos de asociación han descubierto que mutaciones en el gen que codifica la PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisisn/kesin 9) se asocian a una forma de hipercolesterolemia autosómica dominante. Un estudio independiente también encontró que ratones con una dieta elevada en colesterol tenían una expresión reducida de Pcsk9 en hígado y que por el contrario la sobreexpresión hepática de este gen causaba una marcada hipercolesterolemia. Estudios posteriores mostraron que la PCSK9 se une a los receptores de LDL llevándolos a una ruta de degradación impidiendo su reciclaje. Las estatinas aumentan la PCSK9 con lo que esto podría ser la explicación de que en algunos casos los tratamientos con estatinas no tengan el efecto deseado. Por todo esto PCSK9 es una diana terapéutica muy atractiva para reducir las concentraciones de colesterol LDL.

Las VLDL ( Very Low Density Lipoproteins) son las proteínas precursoras de las LDL y están muy elevadas a nivel hepático en individuos con resistencia a la insulina, con diabetes tipo 2 y con hiperlipemia familiar combinada. Mutaciones en la apoB, proteína estructural clave en la VLDL y LDL, causan disminución en la concentración de LDL y mutaciones en la MTP (triglyceride transfer protein), que es necesaria para cargar triglicéridos en la apoB, causan ausencia de LDL en plasma. Están en desarrollo estrategias terapéuticas basadas tanto en la inhibición de la producción de apoB con oligonucleótidos antisentido como en la inhibición de la MTP con moléculas pequeñas.

Estudios de asociación a escala de genoma probablemente descubrirán nuevas dianas para reducir la concentración de LDL.

Existe otro conjunto de iniciativas centradas en la HDL ya que su concentración es inversamente proporcional al riesgo de padecer arterioesclerosis. En animales la infusión de apoA-I, el mayor componente de la HDL, reduce la extensión de la ateroesclerosis. Existen 2 ensayos clínicos en humanos basados en este hecho que parecen estar teniendo resultados positivos.

Se detectó que la causa de la elevada concentración de HDL en algunos japoneses se debía a la deficiencia de CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein). Esto inició la persecución de tratamientos basados en la inhibición de esta enzima. El primer producto ensayado, el torcetrapib, fracasó porque, además de inhibir la enzima CETP, aumentaba la presión arterial y la concentración de aldosterona. Se están iniciando estudios basados en la inhibición de la lipasa endotelial que rompe la HDL. Estudios a escala de genoma pueden descubrir nuevas dianas terapéuticas.

El mecanismo mejor establecido por el que la HDL protege de la ateroesclerosis es favorecer el proceso denominado trasporte reverso del colesterol, que lo lleva desde los macrófagos hasta el hígado para ser excretado por la bilis. Las proteínas ABCA1 y ABCG1 intervienen en este proceso. El LXR (Liver X receptor), que es un receptor nuclear que se estimula por derivados oxidados del colesterol, estimula la transcripción de ABCA1 y ABCG1. LXR es una diana terapéutica de varias iniciativas centradas en el aumento del transporte reverso de colesterol.

La HDL tiene otras propiedades que podrían intervenir en su capacidad anti-aterogénica. Entre ellas su capacidad de activar la NOS3 (Nitric oxide Synthase 3), su efecto antiinflamatorio in vitro e in vivo y su capacidad de unirse a los lipopolisacáridos de la pared bacteriana. Los componentes proteicos de la HDL también han sido utilizados como dianas terapéuticas. .

Procesos inflamatorios

La inflamación es crucial en el desarrollo de las placas ateroescleróticas. Los tres puntos relacionados con la inflamación en los que se centran las posibles terapias contra la arterioesclerosis son:

  • Lípidos activos
  • Sistema renina-angiotensina-aldosterona
  • Procesos celulares
Las prostaglandinas son lípidos activos que son clave en el proceso de la inflamación. El efecto cardioprotector de la aspirina parece deberse a la inhibición de COX1 en las plaquetas. COX1 es una isoenzima de la ciclo-oxigenasa que lleva a cabo el primer paso de la síntesis de las prostaglandinas a partir del ácido araquidónico. Sin embargo, inhibidores selectivos de COX2, la otra isoenzima de la ciclo-oxigenasa, producen un efecto contrario, aumentando el riesgo de accidentes aterotrombóticos. Este efecto parece deberse a la inhibición de la síntesis de la prostaciclina PGI2 que es ateroprotectora en ratones. La prostaglandina E2 parece tener un efecto promotor de aterosclerosis. El conocimiento exhaustivo y completo de este complejo network de la inflamación en el que las prostaglandinas parecen jugar un complicado papel probablemente abra nuevas vías de intervención en el proceso arteriosclerótico.

Los leucotrienos son otra familia de lípidos activos importantes en la inflamación. Se ha demostrado por estudios de asociación que el gen ALOX5AP se asocia con el riesgo de infarto de miocardio. Este gen codifica la enzima FLAP importante en la ruta 5-LO-LTB4. Inhibición de esta ruta es otro punto de intervención en la terapéutica de la ateroesclerosis.

Los fosfolípidos oxidados son otros lípidos activos proinflamatorios que se han involucrado en la aterogénesis. Enzimas como mieloperoxidasas y fosfolipasas son, por tanto, también punto de atención en el desarrollo de nuevas terapias de la ateroesclerosis.

También se ha encontrado que la inmunización con formas oxidadas de LDL produce una respuesta beneficiosa mediada por el anticuerpo natural T15. Esta es otra posible vía terapéutica a investigar.

Sistema renina angiotensina

Este sistema es crucial en la determinación de la tensión arterial y su importante papel en la arterioesclerosis ha sido demostrado en animales y en humanos. Recientes líneas de evidencia parecen indicar que su efecto pro-aterogénico no es únicamente debido al aumento de la tensión arterial. Aunque ya existen tratamientos basados en la inhibición de enzimas de este sistema, entender nuevas vías de acción no directamente relacionadas con la tensión arterial puede abrir nuevas líneas de investigación que permitan nuevas estrategias terapéuticas.

Procesos celulares en la lesión

Las moléculas de adhesión de las células endoteliales de la lesión son fundamentales en la evolución del proceso aterogénico, ya que reclutan leucocitos y células fundamentales en el proceso. Bloquear estas moléculas de adhesión es otra estrategia terapéutica posible.

La células endoteliales son capaces de detectar el flujo turbulento y parece que el factor de Kruppel-like factor 2 es fundamental en la transducción de esta señal. Este factor es otra posible diana terapéutica.

El reclutamiento de monocitos al lugar de la lesión, que luego se diferenciarán a macrófagos, es otro proceso clave en el establecimiento de la lesión arterioesclerótica. Ser capaces de bloquear de forma selectiva el tipo de monocitos que acuden a la lesión es muy importante para poder evitar la formación de la placa aterosclerótica. Ly6C, CCR2 y CX3CR1 parecen ser los marcadores de superficie de esta subpoblación de monocitos.

Estudios de asociación basados en SNPs han proporcionado evidencias de que los TLRs (Toll-like Receptors) son importantes en la arteriosclerosis humana. Si es viable la intervención a este nivel es otra línea de investigación en la que incidir.

Las células dendríticas y la señalización vía CCR7 parecen ser otro punto de intervención my prometedor para conseguir la regresión de las lesiones.

La posibilidad de la terapia celular es otra vía terapéutica que está suscitando interés.

Trombosis asociada a la ateroesclerosis

La aparición de procesos agudos como el infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular dependen de la formación de trombos oclusivos. El proceso de formación de un trombo puede desencadenarse por ruptura de la lesión ateroesclerótica y exposición del material trombogénico o por erosión de la capa fibrosa que delimita la lesión.

En la ruptura de la placa parecen intervenir las enzimas denominadas metaloproteinasas de la matriz (MMP : Matrix MetaloProteinases). En concreto la MM9 producida por macrófagos es la más frecuentemente detectada. Su importancia en la ruptura de la placa se ha comprobado en ratón. También han sido involucradas las catepsinas, proteasas lisosomales capaces de degradar elastina y colágeno aún al pH neutral de la matriz extracelular.

También parece que los procesos de necrosis y apoptosis que tienen lugar en la lesión ateroesclerótica, tanto en macrófagos como en células de músculo liso, aumentan el riesgo de ruptura de la placa. El papel de la muerte celular en los distintos estadíos de la lesión no se conoce con exactitud y es un área importante para futuras investigaciones.

Genética de la ateroesclerosis en humanos

La enfermedad cardiovascular por arterioesclerosis se agrupa en familias y tienen un fuerte componente genético pero determinar los genes involucrados no es tarea fácil. Estudios en familias con enfermedad coronaria prematura sólo descubrieron al gen LRP6 como posiblemente involucrado. Recientemente los estudios de asociación a escala de genoma están permitiendo detectar nuevos genes involucrados en estas complejas patologías. Así se han identificado los genes CDKN2A que codifica la enzima INK4A y el gen CDKN2B que codifica a INK4B. Ambas proteínas son miembros de la familia INK4 que son supresores del ciclo celular donde regulan el paso de G1 a S. Además tienen un papel en la inhibición de crecimiento mediada por el TGF-beta que parece ser un proceso implicado en la ateroesclerosis. Similares estudios han mostrado que los genes PSRC1, MIA3 y SMAD3 que codifican reguladores del crecimiento celular están significativamente asociados con el riesgo de padecer infarto de miocardio. Otro gen detectado como asociado al riesgo de infarto ha sido la chemoquina CXCL12 que juega un papel en la movilización, “homing” y diferenciación de los progenitores vasculares en respuesta al daño vascular.

Otro gen relacionado parece ser el que codifica la proteína metilen-tetrahidrofolato-deshidrogenasa 1-like, aunque aún su posible conexión con el riesgo a infarto no se conoce.

Los genes que codifican las proteínas apoE, ABCA1, aopA-V, CETP, lipoprotein-lipasa y lipasa hepática se han detectado como asociados a síndromes con afectación de las concentraciones de lípidos. Un SNP que afecta al gen de la GCKR que codifica un regulador de la glucoquinasa tiene una asociación altamente significativa con la concentración de triglicéridos. La glucoquinasa es la primera enzima de la vía glicolítica y podría afectar a la síntesis de triglicéridos. Tres estudios de asociación a escala de genoma posteriores en torno a la diabetes encontraron que tanto el gen ANGPTL3, que codifica la angiopoyetina-like 3 que afecta al metabolismo de los triglicéridos en ratón, como el gen MLXIPL que codifica un factor de transcripción que conecta el flujo hepático de carbohidratos con la síntesis de ácidos grasos están relacionados con la concentración de triglicéridos. Los genes CELSR2, PSRC1, SORT1, CILP2, PBX4, TRIB1 parecen asociarse con la concentración de colesterol-LDL. El gen SORT1 paralelamente fue detectado en estudios de asociación con infarto de miocardio como posible gen involucrado. Este gen codifica la sortilisina 1 que es un receptor multiligando de superficie. El gen GALNT2 que codifica la N-acetil-galactosaminil-transferasa 2, que es una enzima involucrada en la O-glicosilación se encontró como asociado a la concentración del colesterol- HDL.

Todos estos genes detectados como asociados a la arterioesclerosis y a sus factores de riesgo son posibles nuevas dianas terapéuticas sobre las que iniciar nuevas líneas de investigación en el tratamiento y prevención de la arterioesclerosis.

Conclusiones
Colesterol
La arterioesclerosis ha sido objeto de una intensa investigación tanto básica como aplicada que ha resultado en un avance sustancial en el conocimiento de la patogénesis de la enfermedad a nivel molecular. Esto ha conducido al desarrollo de terapias eficaces como por ejemplo la reducción en plasma de lipoproteínas aterogénicas utilizando estatinas, o el bloqueo de la actividad del sistema renina-angiotensina con los inhibidores ACE o los bloqueantes de receptores de angiotensina. La integración de resultados de estudios de biología celular, fisiología animal, genética humana y de terapéutica basada en mecanismos permitirá seleccionar la nueva generación de dianas terapéuticas. El colesterol LDL y la presión arterial seguirán siendo indicadores aceptables para medir la eficacia de algunos nuevos fármacos pero es probable que algunas nuevas terapias necesiten nuevos indicadores de eficacia. Nuevos biomarcadores y nuevas técnicas no invasivas de visualización (imaging) serán necesarias para mejorar los ensayos clínicos de nuevas terapias. La gran inversión de la comunidad biomédica en la investigación multidisciplinar sobre la arteriosclerosis permite aventurar la aparición de nuevas terapias tanto para la prevención como para el tratamiento de la arterioesclerosis.
Bibliografía