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Fibao Una perspectiva molecular en medicina
REVISIÓN
Avances y retos en los estudios de asociación a gran escala en humanos
Prevención
Tratamiento
Etiopatogenia
Diagnóstico
Pronóstico
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Fecha de Publicación: 2-3-2009 Última actualización : 2-3-2009
Resumen
Gracias al uso de los estudios de asociación a gran escala se está profundizando en las bases genéticas de muchas enfermedades humanas. Actualmente estos estudios se usan para asociar una variante genética concreta en un locus con una enfermedad en particular. Con los datos generados mediante este tipo de estudios se están abriendo nuevas vías para la comprensión de la etiología de las enfermedades y un mejor tratamiento y prevención de las mismas.

Introducción
En esta animación se expresa el concepto de SNP (polimorfismo de un sólo nucleótido)
Los SNPs “single nucleotide polymorphisms” o polimorfismos de un sólo nucleótido son puntos del genoma donde se ha detectado variabilidad en una posición aislada. En el proyecto HapMap se están construyendo mapas de haplotipos estudiando los SNPs y sus frecuencias. Los haplotipos son combinaciones de alelos que se heredan juntos a lo largo de generaciones

Para elaborar el mapa de haplotipos, en principio, además de datos derivados del proyecto genoma se seleccionaron muestras representativas de diferentes poblaciones y se secuenciaron y compararon las secuencias de los distintos ADNs. En estas primeras comparaciones se detectó que en ciertos SNPs las frecuencias de las distintas variantes dependen de la raza. Hay que considerar que en estas comparaciones es muy importante el análisis estadístico de los datos y tener en cuenta que pueden existir SNPs o tipos de variantes dentro de un SNP que sean difíciles de detectar debido a su baja frecuencia.

Actualmente el número de SNPs se estima en más de 10 millones que a su vez se agrupan en distintos haplotipos. El desequilibrio de unión o “linkage disequilibrium” (LD), se usa para medir la frecuencia con que dos SNPs se transmiten de forma conjunta en sucesivas generaciones.

Los estudios de asociación a gran escala (GWA:Genome Wide Association) buscan asociaciones entre las variaciones de la secuencia de ADN y ciertos fenotipos de interés. Se estudian individuos con fenotipos concretos (por ejemplo, los afectados por una enfermedad compleja genéticamente) y se determina su genotipo en los cientos de miles de posiciones de SNPs. Dentro de los individuos pertenecientes a un determinado grupo fenotípico concreto, los SNPs con un tipo de variante genética estadísticamente más frecuente que en los casos control (casos sin el fenotipo) se consideran como asociados a ese fenotipo. Mediante subsiguientes experimentos se busca la confirmación de la asociación, incluyendo la duplicación del resultado en una nueva muestra de individuos.

Después de varios años ya de estudios de asociación a gran escala se han detectado más de 300 asociaciones con 70 enfermedades comunes. Sirva de ejemplo que existen más de 30 loci asociados con la enfermedad de Chrohn, casi 20 loci asociados con la diabetes tipo 2 y más de 40 loci asociados con la altura.
Estado actual
Los estudios de asociacion suponen una potente herramienta para comprender los mecanismos moleculares subyacentes a procesos fisiológicos y enfermedades complejas.
Falta mucho para entender los mecanismos que subyacen a los hallazgos derivados de los estudios de asociación a gran escala, aunque estos hallazgos ya han indicado rutas que podrían estar implicadas en la susceptibilidad a enfermedades. Además, es fascinante, como ciertas enfermedades que difieren de forma sustancial pueden compartir loci de susceptibilidad.

Varios ejemplos se describen en este artículo sobre nuevos descubrimientos relacionados con la susceptibilidad a enfermedades. Primero, en el cáncer de mama, se conocen bien los genes BRCA1 (“breast cancer 1”) y BRCA2 donde residen variantes con un gran efecto en la susceptibilidad a la enfermedad. Estos genes tienen un papel en las rutas de reparación de ADN, al igual que varios genes fueron recientemente descubiertos y que albergaban variantes con efectos moderados. Por contra, algunas de las variantes asociadas al cáncer de mama descubiertas en los estudios de asociación parecen estar involucradas en la activación de genes de estimulación del crecimiento, aunque esto es una especulación ya que aún no se han identificado las variantes causales.

Muchas de las variantes que confieren susceptibilidad a la diabetes tipo 2 se encuentran en genes que ejercen sus efectos al reducir la función o masa de las células beta (productoras de insulina en el páncreas), un hallazgo que ayuda a dirigir una prolongada controversia sobre los mecanismos implicados en la patogénesis de la diabetes tipo 2.

Por último, en estudios de la enfermedad de Crohn, los hallazgos de los estudios de asociación apuntan a la autofagia (el proceso por el que las células digieren porciones de su citoplasma) y mecanismos de inmunidad innata como esenciales en la etiología de la enfermedad.

Existen también patrones interesantes, y en algunos casos provocativos, en el solapamiento de los loci de ciertas enfermedades. Por ejemplo, una región del cromosoma 8q24 contiene muchos loci independientes asociados con el cáncer de próstata, incluyendo uno que también confiere el riesgo de desarrollar cáncer de colon, así como un locus cercano (aparentemente separado) asociado al cáncer de mama. No está claro si todos esos loci confieren susceptibilidad al cáncer a través de un mecanismo común y no se sabe qué genes están implicados, aunque los genes más cercanos son los oncogenes MYC.

Además, los investigadores están descubriendo un número creciente de loci asociados con más de una enfermedad autoinmune y que están fuera del complejo principal de histocompatibilidad, región clave cuya variación ha sido bien conocida por conferir susceptibilidad a múltiples enfermedades autoinmunes. Pero los patrones de solapamiento no son simples. Así, por ejemplo, en un locus un cierto alelo puede conferir riesgo de desarrollar tanto la enfermedad de Crohn como la diabetes tipo 1, mientras que en otro locus un mismo alelo puede conferir riesgo para la diabetes tipo 1 y protección contra la enfermedad de Crohn.

Podría decirse que uno de los hallazgos más interesantes de los estudios de asociación es una región de 120 kilobases del cromosoma 9 que está asociada con la enfermedad arterial coronaria. El mecanismo por el que esta región contribuye a la enfermedad se desconoce, pero los dos genes que se mapean más cerca de la señal de asociación -CDKN2A (también conocido como INK4A) que codifica p16 y CDKN2A (también conocido como INK4B) que codifica p15- están implicados en la regulación del ciclo celular. Estos genes no habían sido previamente señalados como asociados a susceptibilidad a enfermedad cardiovascular, pero han sido conocidos durante mucho tiempo por tener un papel en varios tipos de cáncer. Para añadir a la intriga, otras variantes en esta región del cromosoma 9 se asocian con la diabetes tipo 2.

Otro solapamiento inesperado involucra a dos loci que se asocian tanto a la diabetes tipo 2 como al cáncer de próstata. Un locus contiene el gen TCF2 (factor de transcripción 2, conocido como HNF1B) habiéndose detectado una variante que confiere riesgo de desarrollar cáncer de próstata y a la vez protege contra la diabetes tipo 2. Por contra, en otro locus que contiene el gen JAZF1, que codifica una proteína de tipo dedos de zinc, los alelos de riesgo para estas dos enfermedades parecen ser distintos.
Conclusiones
Una de las aplicaciones más interesantes de los estudios de asociación es la medicina personalizada.
Los estudios de asociación a gran escala están colaborando a que cada vez esté más cerca una medicina personalizada en la que cada individuo pueda saber de antemano los principales riesgos a padecer enfermedades que porta en su genoma para poder tomar medidas preventivas.

Por otro lado estos estudios están abriendo nuevas vías de investigación en tratamientos relacionados con los genes detectados como asociados a enfermedades.

Las nuevas tecnologías de secuenciación permitirán no tener que ceñirse a SNPs sino poder secuenciar grandes fragmentos de secuencia.

Nuevas perspectivas de análisis apuntan a las variaciones en el número de copias de un gen, a las modificaciones epigenéticas y al análisis con métodos nuevos de la asociación con enfermedades de variantes muy raras en la población.
Bibliografía