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REVISIÓN
Cómo manejar correctamente la gripe causada por el virus Influenza H1N1 2009
Prevención
Tratamiento
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Fecha de Publicación: 3-6-2009 Última actualización : 3-6-2009
Resumen
En marzo de 2009 se detectó un brote de gripe en Norte América causado por una nueva cepa del virus influenza llamada Influenza H1N1 2009 que es una combinación de los virus de la gripe porcina, aviar y humana. Alrededor de mil casos fueron identificados en Estados Unidos, Méjico y algunos países europeos. Las acciones que se tomen para manejar el nuevo virus de la gripe deben basarse en hechos y en datos científicos y nunca en intereses políticos o legales. Cada brote y cada pandemia de gripe son únicos y deben ser específicamente estudiados para tomar las medidas apropiadas.

Analizando las primeras 4 semanas podemos afirmar que la gripe del brote actual no parece ser una gripe severa ni desde el punto de vista del número de personas que la padecen en una comunidad ni desde el punto de vista de la virulencia del virus. Sin embargo, el nuevo virus tiene cambios significativos tanto en la hemaglutinina (con un 27.2% de diferencia en su secuencia de aminoácidos) como en la neuraminidasa (18,2% de diferencia) con respecto a previos aislados del virus H1N1 de 2008 y al virus de la vacuna actual. Puede considerarse este grado de cambio como un “shift antigénico” lo que da al nuevo virus un posible potencial como causante de una nueva pandemia. Quizás este nuevo virus está aún más adaptado a los huéspedes animales no humanos pero podría sufrir mutaciones que le permitieran adaptarse mejor a su multiplicación en humanos. Además de las medidas higiénicas preventivas probablemente el desarrollo de una nueva vacuna, diseñada a medida para este nuevo virus, sea esencial para frenar el impacto de una pandemia de gripe.
Introducción
La figura muestra las diferencias entre las secuencias de HA1 del virus A/California/08/2009(H1N1) mostrada en azul y la del virus aislado en USA en 2008 llamado A/USA/WRAMC-1154048/2008(H1N1) mostrada en rojo.
El virus Influenza es un virus con envuelta de la familia Orthomyxoviridae que tiene una capacidad única para la variación genética basada en:

  • Las proteínas de superficie del virus son altamente variables capaces de mutar en el desarrollo de la infección hasta el 50% de su secuencia de aminoácidos conservando su función.
  • El genoma viral está segmentado en 8 segmentos de ARN que son genéticamente independientes uno de otro. Así en una infección por varios virus influenza se pueden combinar los segmentos al azar dando lugar a genotipos híbridos con unos segmentos de un virus y otros del otro virus.
En este trabajo se intenta revisar y analizar los hechos más sobresalientes de esta epidemia de gripe y la secuencia de los principales antígenos externos del virus Influenza H1N1 2009. La discusión estará enfocada a las implicaciones de este análisis en el curso del brote y en la respuesta médica.
Estado actual
La figura muestra la estructura tridimensional de la hemaglutinina H1 que es un hexámero. Las 3 cadenas que tienen una porción transmembrana y que contienen el péptido fusogénico implicado en la fusión están mostradas en 3 tonos de azul y las otras 3 cadenas que forman la cabeza de la hemaglutinina y que participan en la adhesión al receptor de entrada aparecen en gris
Las acciones contra el virus H1N1 2009 deben estar guiadas por hechos y datos científicos siguiendo las recomendaciones de los organismos públicos de salud. Cada medida de respuesta tiene unas repercusiones que deben valorarse cuidadosamente.

La evolución de cada pandemia de gripe es peculiar y característica. La valoración exacta de cada pandemia ha sido siempre retrospectiva con lo que las decisiones se deben tomar en cada momento con la mejor información disponible en ese momento. La experiencia de los virólogos expertos debe tenerse muy en cuenta a la hora de tomar medidas prácticas.

El nuevo virus constituye una seria amenaza no por el alcance que ha tenido hasta ahora sino por su potencial pandémico. Hasta ahora el virus influenza H1N1 2009 no ha tenido una gran penetrancia en la población humana. Cuando se discute sobre la severidad de la gripe se manejan 2 conceptos distintos:

  • Severidad dependiente de la virulencia del virus y de la gravedad de la gripe que causa en cada individuo
  • Severidad en cuanto a número de casos de infección por unidad de población
Así ha habido pandemias severas causadas por virus poco virulentos pero que han afectado a muchos individuos y pandemias severas por la gran severidad de la afectación aunque no muchos individuos la hayan padecido. Hasta ahora la nueva pandemia no parece severa bajo ninguno de los 2 conceptos. Sin embargo las características genéticas del virus le dan potencial para desarrollar una pandemia severa. El alto número de casos en personas jóvenes y sanas es una característica propia de virus con alta virulencia.

Hasta ahora se ha considerado que el grado de cambio en las proteínas de superficie del virus, especialmente de la hemaglutinina y de la neuraminidasa, va asociado a la severidad de forma que a mayor cambio mayor severidad ya que la población no tendrá anticuerpos preexistentes capaces de neutralizar el virus. Desde 1968 no había habido un cambio tan grande como para catalogarlo de “shift antigénico”. En este cambio antigénico radica en gran medida la actual preocupación de los científicos hacia el nuevo virus.

Cambios en la hemaglutinina

La hemaglutinina determina si el virus es capaz de unirse e infectar diferentes especies interactuando con los residuos de ácido siálico (también llamado neuramínico) que se encuentran en las glicoproteínas y glicolípidos de la membrana celular. La respuesta inmune de anticuerpos se dirige principalmente a unos “loops” de la proteína y por eso el antígeno HA o hemaglutinina es el componente principal de las vacunas de la gripe. La eficacia de la vacuna se mide por su capacidad de suscitar la producción de anticuerpos que neutralicen la unión viral.

El virus H1N1 2009 es 27% diferente en su secuencia de aminoácidos al virus H1N1 que circulaba en 2008.

En la figura se muestran los sitios de N-glicosilación de la hemaglutinina y las posiciones aproximadas de los “loops” denominados sitios A, B, C, D y E que determinan la especificidad antigénica. Los cambios en la secuencia de aminoácidos están concentrados justo en estos sitios antigénicos. El sitio C podría estar bloqueado por una glicosilación en N277. Es esperable que ningún individuo posea anticuerpos neutralizantes contra estos nuevos sitios antigénicos del nuevo virus. Influenza H1N1 2009 no es similar al virus de la pandemia de 1918 (18% diferente) ni al virus de la pandemia de gripe porcina de 1976 (12% diferente). Por otro lado los aminoácidos que determinan la unión a los receptores del huésped sí son idénticos. Esto podría explicar su espectro de infección en el tracto respiratorio. Esta característica es positiva en cuanto a que se asocia a un bajo nivel de virulencia.

Cambios en la neuraminidasa

La neuraminidasa constituye del 20 al 25% de las proteínas de superficie del virus de la gripe. La neuraminidasa es capaz de cortar el ácido neuramínico (o ácido siálico) presente en carbohidratos complejos como las mucinas. En la infección la neuraminidasa sirve para liberar a los nuevos virus de los receptores y para digerir las secreciones mucosas. Ambas acciones le permiten acceder a nuevas células susceptibles y diseminar la infección por el tracto respiratorio. Oseltamivir y zanamivir son inhibidores de la neuraminidasa.

La secuencia de la neuraminidasa del nuevo virus también es distinta de la del H1N1 2008 difiriendo en un 18.2%. A diferencia de lo que ocurre en la hemaglutinina los sitios antigénicos en la neuraminidasa no están tan claramente definidos pero en general no parece probable que existan personas con anticuerpos protectores frente a la neuraminidasa del nuevo virus.

El último “shift antigénico” ocurrió en la pandemia de gripe asiática de 1957 por un virus H2N2. En 1957 los individuos mayores de 60 años mantenían una respuesta de anticuerpos por exposición anterior a virus similares. Ahora no se da esa circunstancia ya que no existen evidencias de que haya existido un virus con un perfil antigénico similar en los últimos 100 años.

Ni Méjico ni los cerdos tienen la culpa

El nuevo brote de gripe se debe a una rara recombinación de segmentos génicos procedentes de los virus de la gripe porcina y de la gripe aviar. Una vez que esta recombinación ocurrió el ganado porcino no es una fuente inmediata del virus H1N1 2009 y tampoco puede ser adquirido al manejar o comer carne de cerdo. Entre los virólogos existe consenso en que la mayor fuente de variantes de virus de la gripe son las aves acuáticas migratorias.

En cuanto al origen mejicano del virus tampoco parece ser así ya que la secuencia más parecida de hemaglutinina corresponde a un virus porcino aislado en Indiana en el 2000 (A/Swine/Indiana/P12439/00 (H1N2)). Además la secuencia de neuraminidasa más cercana a la del actual virus tampoco es de origen mejicano sino que pertenece a un virus aislado en Inglaterra en 1990 (A/Swine/England/195852/92 (H1N1).

Factores que favorecen el control del virus H1N1 2009

Los virus causantes de las pandemias de gripe más graves retuvieron las proteínas de virus humanos cambiando únicamente las secuencias de la hemaglutinina y la neuraminidasa. A diferencia de estos virus anteriores, el actual virus tiene varias proteínas más de virus de huésped animal que los virus H2N2 de 1957 y H3N2 de 1968. Esto puede hacer que el virus tenga una menor penetrancia en humanos. También es sensible a los 2 inhibidores de neuraminidasa que existen en el mercado. Ambos datos sugieren que no se trata de un virus obtenido en el laboratorio con fines bioterroristas sino que parece haber surgido de forma natural.

El brote parece estar disminuyendo y no está creciendo logarítmicamente. De todas formas habrá que esperar a que llegue la próxima estación de gripe en el hemisferio Norte (Octubre –Noviembre de 2009) para valorar el potencial infectivo de este virus ya que es normal que en la estación actual disminuya la gripe.

La gran preocupación es que el virus con las nuevas variantes de hemaglutinina y neuraminidasa se recombine con virus humanos de gripe y consiga una mejor adaptación a la replicación y diseminación en humanos. Si se mezclaran las características de virus de la gripe de previas pandemias con las nuevas proteínas H y N la pandemia podría alcanzar unas dimensiones alarmantes. También podrían producirse nuevas recombinaciones de genes virales en cerdos. Genes del virus H1N1 2009 también podrían sufrir mutaciones que mejoraran su adaptación a humanos llegando al mismo resultado por otra vía. No podemos saber hacia dónde evolucionará el virus H1N1 2009 por lo que honestamente no podemos predecir la evolución de esta nueva gripe.

Una respuesta a largo plazo

Es necesario desarrollar una nueva vacuna basada en las nuevas proteínas H y N. Dado que con los métodos actuales en unos meses sólo se podrían producir unos 500 millones de dosis de vacuna humana el uso de vacunas y antivirales debe ser racional y cuidadosamente controlado. Ya hay evidencias que indican que la demanda de Tamiflu es demasiado alta con respecto al número de casos y que se podría estar usando como profiláctico o estar almacenándose para su uso posterior. Si este año o el próximo el brote alcanza dimensiones de verdadera pandemia existe el riesgo de que los profesionales médicos pierdan el control de un valioso recurso para tratar la enfermedad. Hay que tomar medidas para que esto no ocurra con los antivirales. Las medidas preventivas de sentido común como lavarse las manos, limitar el contacto humano especialmente en los colegios y lugares de trabajo permitirán ganar tiempo hasta que se desarrolle una vacuna efectiva y un programa de vacunación. La medida más importante es mantener la distancia entre seres humanos y quedarse en casa cuando se está enfermo. Eso es mucho más eficaz que el uso de cualquier antiséptico o mascarilla. Las organizaciones CDC (Centers for Disease Control) y WHO (World Health Organization) están continuamente aconsejando conductas que reducen la expansión de la gripe. Es muy importante educar y preparar a los profesionales de la salud que nunca han vivido una pandemia y no tienen experiencia alguna de cómo actuar en caso de que ocurriera.

Futuras estrategias

Es necesario reforzar la actividad de investigación y desarrollo sobre la gripe. Los antivirales nunca se han usado con la extensión con la que se usarán si este brote de gripe continúa. Eso podría favorecer el desarrollo de resistencias. Es momento de intentar desarrollar otro tipo de antivirales como por ejemplo aquellos que inhiben la infección y la fusión del virus con la membrana del huésped. Ya se han conseguido este tipo de antirretrovirales para el virus del SIDA. Los mecanismos de entrada del virus son similares entre el virus del SIDA y el de la gripe lo que sugiere que también en este caso podrían conseguirse. Las vacunas actuales contra la gripe se producen en embrión de pollo con métodos bastante arcaicos. Cada dosis de vacuna requiere 1.2 huevos vivos con lo que serían necesarios 600 millones de embriones de pollo para producir 500 millones de dosis de vacuna para abastecer a una población de 6,77 billones de personas. Otro tipo de vacunas antivirales emplean cultivos celulares o tecnologías recombinantes que además ofrecen una mayor seguridad. Es necesario que se implementen inmediatamente programas para producir vacunas efectivas y seguras contra la gripe. La inmunización es la mejor estrategia preventiva contra el virus de la gripe. Se han administrado muchos cientos de millones de dosis de vacuna trivalente H1 H3 y B durante los últimos 30 años que han salvado un incontable número de vidas.

Conclusiones
La neuraminidasa es una molécula tetramérica. En la figura se muestran los dominios de interacción con oseltamivir de la neuraminidasa. Una molécula de oseltamivir interactúa con cada una de las cadenas (cada una aparece de un color) de la molécula tetramérica de neuraminidasa. En la figura sólo se muestran los dominios no transmembrana.
El virus Influenza H1N1 2009 es un virus bastante distinto del resto de virus H1N1 que le han precedido como causantes de gripe en humanos. Analizando los datos de las pandemias del siglo XX el hecho de que la hemaglutinina del actual virus sea un 27.2% diferente y su neuraminidasa sea un 18.2% diferente en su secuencia de aminoácidos a la del virus H1N1 de 2008 y a la de las cepas usadas en la actual vacuna dan a este nuevo virus un potencial significativo en cuanto a su capacidad de causar una nueva pandemia. Sin embargo, por ahora ese potencial no ha sido demostrado ya que el brote afecta a una escasa proporción de la población y con poca virulencia. Si el virus evoluciona hasta conseguir una mayor eficiencia como causante de enfermedad humana se podría producir una grave pandemia.

La futura evolución de este brote de esta nueva gripe no puede predecirse pero la prudencia dicta que una nueva vacuna contra el virus H1N1 2009 debe ser rápidamente desarrollada y preparada para su administración a nivel mundial. Al ser muy poco probable que exista inmunización cruzada por exposición previa frente a este virus o a virus muy similares sólo la inmunización mediante vacunas aporta una esperanza fundada de suprimir el impacto a largo plazo de este nuevo virus.
Bibliografía