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Fibao Una perspectiva molecular en medicina
REVISIÓN
Parkinson y daño mitocondrial
Etiopatogenia
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Fecha de Publicación: 29-12-2010 Última actualización : 29-12-2010
Resumen
Entre las posibles causas de la enfermedad de Parkinson, los factores genéticos parecen tomar protagonismo. Un reciente estudio analiza estos factores genéticos como causantes de un defecto en los procesos de control de calidad de las mitocondrias.
Introducción
En la mitocondria sana PINK1 sufre proteolisis por una proteasa aún no identificada. En la mitocondria disfuncional la membrana se despolariza perdiendo la diferencia de potencial. PINK1 entonces se estabiliza en la membrana externa de la mitocondria. Directamente o a través de una proteína intermediaria aún desconocida (x) PINK1 recluta a la proteína Parkina induciendo la destrucción de la mitocondria dañada.

La enfermedad de Parkinson afecta a un porcentaje significativo de personas de edad avanzada, aunque existen variantes de la misma que se desarrollan en la juventud. Sea cual sea la forma de la enfermedad, los intentos de establecer una causa común para su desarrollo han sido infructuosos. Las investigaciones actuales apuntan a que en realidad es una enfermedad multifactorial y que son más bien un conjunto de causas posibles las responsables de esta patología. En cualquier caso, los factores genéticos han cobrado en los últimos tiempos especial relevancia y relacionan estrechamente el mecanismo de procesamiento mitocondrial con la aparición de esta enfermedad

Estado actual
Se muestra la parkina y un aminoácido que muta en cierto tipo de Parkinson

Normalmente tenemos un concepto de la célula algo estático, probablemente derivado de la forma en la cual nos fue mostrada. En este concepto nuestro de célula, esperamos encontrar siempre una serie de elementos que la componen (orgánulos y sistemas de membrana) que parecen estar ahí a lo largo de toda la vida celular, cuando en realidad, la célula los renueva constantemente

Esta renovación es necesaria para que la célula se mantenga en buen estado de funcionamiento, o de salud si se quiere. Todos los componentes celulares  (membranas, orgánulos, etc.) han de ser reciclados cuando se agotan o dejan de funcionar adecuadamente. Cuando la célula falla en esta renovación, la acumulación de desechos y toxinas provoca su muerte. Por lo tanto, no es de extrañar que muchas enfermedades asociadas con la muerte celular tengan que ver con el mal funcionamiento de este reciclaje.

La enfermedad de Parkinson es una de estas enfermedades. El diagnóstico de esta patología degenerativa es claro: lentamente, las neuronas productoras de dopamina de nuestro cerebro, concretamente las localizadas en la sustancia negra, comienzan a morir. Como resultado, las vías dopaminérgicas de señalización nerviosa comienzan a fallar, dando lugar al conjunto de síntomas característicos del Parkinson, sobre todo los relacionados con el movimiento y la coordinación motora>

Pero ¿qué es lo que hace que esas neuronas mueran? Las investigaciones no han logrado identificar una causa única, común y definitiva para este hecho. Actualmente se barajan cuatro posibles responsables: la formación de radicales libres, la presencia de toxinas ambientales, el envejecimiento prematuro de estas células y los factores hereditarios. Para todas ellas hay evidencias de apoyo y en realidad, actualmente se asume que es una combinación de todos estos factores la responsable de la aparición de esta enfermedad. Los factores genéticos han ganado relevancia en los últimos tiempos y de hecho han sido descritas formas hereditarias de la enfermedad de Parkinson

Como sabemos, las mitocondrias son las estaciones energéticas de nuestras células, al producir mediante la fosforilación oxidativa el ATP necesario para las reacciones enzimáticas de nuestro metabolismo. Las mitocondrias son uno de esos orgánulos celulares “obligatorios” en nuestro esquema mental de célula, pero como adelantábamos, también tienen su propio ciclo de renovación. Como las pilas cuando se gastan, cuando envejecen o acumulan demasiadas toxinas derivadas de su función metabólica, han de ser eliminadas y recambiadas por unas nuevas.

La magia de las mitocondrias como productoras de energía reside en su capacidad para mantener su membrana interna “cargada” o, como dicen los expertos, polarizada. Esa polarización o diferencia de potencial electroquímico es aprovechada por la ATP sintasa mitocondrial para producir el ATP. Cuando las mitocondrias envejecen o son afectadas por ciertas toxinas, su membrana interna se despolariza y las hace incapaces de generar energía. La célula, dentro de un proceso que podríamos llamar de control de calidad mitocondrial, elimina esas mitocondrias, porque cuando funcionan mal pueden acumular (y de hecho acumulan) subproductos tóxicos que pueden dañarla.

¿Cómo sabe una célula que una de sus mitocondrias necesita ser eliminada? Un trabajo reciente ha logrado desentrañar más detalladamente el mecanismo de renovación mitocondrial. La estrategia que se ha seguido en este estudio se ha basado en “estropear” experimentalmente las mitocondrias, mediante el uso de toxinas despolarizadoras. Estas toxinas actúan alterando la permeabilidad de las membranas, provocando en el caso de la mitocondria que los protones sean capaces de cruzar por difusión la membrana interna mitocondrial. Esto provoca que el gradiente electroquímico mantenido entre ambas caras de esta membrana se pierda y que por lo tanto, se reduzca o elimine la síntesis de ATP. Para la célula, estas mitocondrias son defectuosas y automáticamente, inicia los mecanismos destinados a reciclarlas.

La proteína PINK1 (siglas de su nombre inglés PTEN-INduced Kinase 1) está mutada en algunas formas de Parkinson familiar. Normalmente, está localizada en la membrana externa de la mitocondria. Este estudio muestra que, tras el tratamiento despolarizador, la célula responde aumentando la localización de PINK1 en aquellas mitocondrias que han sido despolarizadas. PINK1 parece tener un papel esencial en el recambio mitocondrial ya que, si se utilizan células diseñadas para no producir PINK1 o que producen PINK1 mutada, éstas no son capaces de eliminar sus mitocondrias despolarizadas, mientras que las células normales sí que lo hacen.

Los resultados de este trabajo relacionan directamente los defectos en el control de calidad de las mitocondrias con la enfermedad de Parkinson sobre todo en aquellas situaciones en las que, de forma natural, PINK1 no se produce o se produce de forma no funcional. En estos casos, la célula no tiene manera de saber qué mitocondrias debe eliminar, provocando su acumulación. Las mitocondrias dañadas acumuladas pueden generar o dejar escapar moléculas dañinas para la célula, como especies de oxígeno altamente reactivas (ROS:Reactive Oxygen Species) que dañarían la célula que las porta. Esto podría estar ocurriendo con las neuronas dopaminérgicas en la enfermedad de Parkinson. De hecho, se muestra que un aumento artificial de la expresión de PINK1 provoca la pérdida de mitocondrias en las células, asociando así la presencia de esta proteína con la renovación de este orgánulo.

Otros resultados del mismo trabajo relacionan PINK1 con la renovación mitocondrial y con otra proteína, la parkina, que también ha sido relacionada con la enfermedad de Parkinson y está mutada en algunas formas hereditarias de esta patología. La parkina es una proteína del citoplasma que es llevada a la membrana de las mitocondrias cuando éstas se despolarizan, y que según este estudio sólo es reclutada cuando existe PINK1 completa en las mitocondrias, indicando que existe un enlace, hasta ahora no descrito entre PINK1 y parkina, que es responsable de este control de las mitocondrias sanas.

Podemos entonces considerar a PINK1 y a la parkina como etiquetas (tags) moleculares que señalan a aquellas mitocondrias que deben ser eliminadas. La forma en la que esta eliminación tiene lugar puede ser la macroautofagia (una digestión celular de todo el orgánulo, que tiene lugar en situaciones de escasez de nutrientes o de estrés tóxico). De hecho los autores muestran que formas mutadas de parkina impiden la translocación de esta proteína a las mitocondrias, pero también la inducción de la autofagia posterior, relacionando una vez más el tándem PINK1-parkina en el reciclaje mitocondrial

Conclusiones
Se muestra una neurona dopaminérgica queson mas sensibles al estrés oxidativo

A pesar de la importancia de este trabajo, aún quedan interrogantes que responder  en cuanto a la relación entre las mitocondrias y el Parkinson. Para empezar, si todo esto es cierto, ¿qué hace que el mal funcionamiento de unas proteínas que existen en todas las células provoque la muerte únicamente de las neuronas dopaminérgicas? Podría ser que en estas células las mitocondrias deban soportar un mayor estrés o que el tejido nervioso, por su propia naturaleza no disponga de mecanismos alternativos para renovar sus mitocondrias que sí existen en otros tejidos. Responder a esta cuestión es un trabajo pendiente.

Otra pregunta que requiere respuesta  a la luz de estas investigaciones es la relación molecular existente entre la parkina y PINK1. El trabajo describe un modelo en el cual PINK1 es mantenida a niveles bajos en las mitocondrias sanas mediante proteólisis. Por el contrario, en las mitocondrias no funcionales esta proteólisis no tendría lugar y se acumularía PINK1 en la membrana mitocondrial. El dominio quinasa de PNIK1, orientado al citoplasma podría entonces reclutar a la parkina mediante un intermediario, hasta ahora no descrito, e iniciar el proceso de eliminación de la mitocondria defectuosa. Sin embargo, ni el mecanismo de proteólisis ni el de reclutamiento de parkina se conocen por ahora.

En cualquier caso, el modelo ofrece una explicación capaz de incluir muchas de las causas que se estiman posibles para el desarrollo de Parkinson, incluyendo el fallo mitocondrial, la presencia de toxinas ambientales y los procesos de estrés oxidativo asociados al envejecimiento. Además, ofrece posibles dianas terapéuticas que podrán mejorar ostensiblemente el pronóstico y tratamiento de confirmarse esta relación.

Bibliografía