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TEMAS
Redes de interacción entre proteínas
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Fecha de Publicación: 15-10-2007 Última actualización : 15-10-2007
Resumen
Debido a la gran cantidad de proteínas existentes en cualquier célula y a la importancia funcional de sus interacciones se hace necesario el uso de herramientas computacionales para poder descubrir la compleja red de interacciones entre proteínas y profundizar en ella. La representación gráfica de esta red hace posible la comprensión de la jerarquía estructural y funcional de la maquinaria celular, así como la regulación de esta maquinaria de forma modular.
Concepto
En al animación se muestra la estructura de las redes de proteínas que no es homogénea conteniendo nodos con muchas conexiones y nodos poco conectados.
Las redes de interacciones entre proteínas pueden representarse gráficamente mediante grafos. La teoría de grafos tiene una cantidad de usos ilimitados y aunque se explique aquí de forma sencilla su complejidad puede alcanzar niveles muy elevados. Un grafo consiste en la representación de unos objetos, en este caso proteínas, por medio de puntos o nodos que se relacionan entre sí por medio de líneas o arcos. Las líneas en este caso son las interacciones físicas que se producen entre proteínas. El grafo que representa una red de proteínas de una sola célula, por muy simple que sea la célula, tiene una estructura muy compleja. De ahí la necesidad de tratamientos computacionales para su análisis. El conjunto de interacciones entre todas las proteínas de una célula recibe el nombre de interactoma. Para poder analizar una red de interacción de proteínas con la teoría de grafos necesitamos una gran cantidad de datos de interacción entre proteínas que las relacionen entre sí. Estos datos de interacción entre proteínas se pueden obtener por medio de distintas técnicas en el laboratorio o por medio de recursos informáticos. En los últimos años las tecnologías de alto rendimiento (High-throughput Technologies) han permitido realizar estudios de interacción entre proteínas a gran escala. Entre ellas ha sido especialmente importante la técnica “two-hybrid” que permite detectar in vitro interacciones entre proteínas dos a dos a gran escala. La técnica TAP-MS (Tandem Affinity Purification - Mass Spectrometry) permite purificar complejos de proteínas partiendo de muestras de células de mamíferos. Esta técnica ha permitido afrontar el análisis del interactoma completo de algunos organismos. También existen programas informáticos que basándose en interacciones conocidas entre proteínas predicen posibles interacciones entre otras dos proteínas de las que se desconoce si existe interacción entre ellas. Suelen basarse en similitudes de secuencia y de estructura. Otros métodos investigan con técnicas de “text mining” las bases de datos de publicaciones de cuyos textos extraen posibles interacciones entre proteínas. En cuanto a recursos informaticos existen disponibles en la red bases de datos como la “Database of Interaction Protein” (DIP) especializadas en interacción entre proteínas de diferentes organismos Los datos de interacciones obtenidas por métodos a gran escala deben ser cuidadosamente analizados para evitar especialmente los falsos positivos. Estos datos erróneos surgen de las condiciones fisiológicas experimentales usadas, ya que las interacciones producidas in vitro pueden no darse in vivo. En este análisis hay que tener en cuenta la coexistencia espacial (compartimentación) y/o temporal (proteínas sintetizadas en diferentes momentos del ciclo celular). Dos proteínas para poder interactuar tienen que coincidir en el tiempo y en el espacio. Hay por tanto que tener muy en cuenta los datos del compartimento celular en el que se encuentran y su momento de expresión para poder elaborar un grafo de interacciones de proteínas (interactoma) que sea correcto. Una vez dibujado el grafo que representa las interacciones entre proteínas se aplican los algoritmos que extraen información sobre las características de la red. En muchos de esos análisis se hace referencia a términos relacionados con la teoría de grafos y que son de muy útil aplicación en el contexto de las redes de interacciones entre proteínas. Algunos de estos términos son: Conectividad de un nodo: es el número de arcos que llegan a ese nodo. Centralización: es un índice de la distribución de la conectividad dentro de una red. Este índice ha sido usado para describir diferencias estructurales en redes metabólicas. Heterogeneidad: mide la variación de la centralización, es decir, la distribución de la conectividad. Las redes biológicas tienden a ser muy heterogéneas presentando algunos nodos centrales muy conectados frente a una gran mayoría de nodos poco conectados. Coeficiente de racemaje: Es una medida de la densidad de conexiones locales. Este coeficiente está muy relacionado con la estructura modular de una red. Del estudio de redes de proteínas se ha establecido la visión del funcionamiento de la maquinaria celular por módulos. En esta visión modular, las proteínas se asocian de forma coordinada en distintos niveles de organización según requerimientos funcionales. Por ejemplo, la idea de la expresión de un gen para formar una proteína que realiza una función no es falsa pero no es el único modo en que actúa la maquinaria celular. Es muy común la formación de complejos de proteínas que realizan una función. Gracias al estudio de las redes de proteínas, por medio de la teoría de grafos, se han revelado asociaciones entre proteínas que trabajan de forma cooperativa para realizar una función. Esta unidad discreta funcional separable de otras unidades es lo que se conoce como módulos. En la visión modular de la maquinaria celular hay grados de importancia entre los elementos que forman los complejos de proteínas. Un complejo de proteínas puede cambiar su composición, las proteínas que siempre forman parte de este complejo formaran el núcleo del complejo. Este núcleo puede interaccionar a su vez con módulos formados por otras proteínas que se unirán a uno a varios núcleos distintos para realizar funciones diferentes o según condiciones del ciclo celular. En esta visión modular tiene sentido la coexpresión de genes de las proteínas integrantes de un módulo o núcleo. El uso de estas técnicas computacionales y la elaboración de interactomas es algo novedoso y que aún está en desarrollo, pero es seguro que la visión modular de la maquinaria celular puede significar un salto cualitativo en la comprensión de la biología molecular y todavía está por desarrollar este tipo de estudios en organismos más complejos. La gran ventaja de la elaboración del interactoma de una célula u organismo consiste en poder tener una visión de conjunto de la maquinaria celular y por tanto de los procesos fisiológicos, pudiéndose predecir a nivel global las repercusiones que se originan en alteraciones puntuales. Esta capacidad puede darnos muchas ventajas teóricas, por ejemplo: Poder predecir los efectos secundarios producidos por el uso de una droga que actúa aparentemente solo en un elemento de la maquinaria celular muy concreto pero cuyo efecto puede notarse en elementos muy alejados de su objetivo. Poder seguir las alteraciones moleculares producidas por una enfermedad como el cáncer o un por un patógeno para conseguir estrategias más eficientes en su tratamiento. Incluso elaborar nuevas hipótesis biológicas más completas sobre la patogenia de enfermedades complejas.