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TEMAS
Redes transcripcionales
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Fecha de Publicación: 22-10-2007 Última actualización : 24-10-2007
Resumen
Las características de un organismo dependen no sólo de las funcionalidades de los genes que porta en su genoma sino de las relaciones y mecanismos de regulación que se establecen entre ellos. La regulación de la transcripción es el mecanismo regulador más importante y sus principales artífices son los factores de transcripción cuya función es coordinar y regular la expresión de todos los genes de un organismo (incluidos ellos mismos). Los factores de transcripción funcionan uniéndose a regiones específicas del ADN y por medio de esta unión modulan la expresión de un gen o de un grupo de genes. Son necesarios modelos de redes transcripcionales a escala genómica que reflejen las relaciones de regulación para poder comprender mejor el funcionamiento celular. En las redes transcripcionales participan los factores de transcripción y los genes regulados por ellos.
Concepto
En esta animación se describen los principales `motivos de red` que se han descrito en las redes transcripcionales.
Las redes transcripcionales representan la acción reguladora de los factores de transcripción sobre otros genes. Estas redes reguladoras fundamentan la capacidad de responder al medio de forma coordinada. Los factores de transcripción pueden representar un gran porcentaje del genoma (20% del material genético en el caso de E.coli). Este porcentaje suele aumentar cuando aumenta la complejidad de un organismo. Las diferencias que presentan los organismos superiores suelen recaer más en complejas redes reguladoras que en la presencia de genes con funcionalidades extraordinarias. En humanos se estima que existen unos 3000 factores de transcripción.

La elaboración de las redes transcripcionales requiere una gran cantidad de datos relacionados con la acción de los factores de transcripción. Una vez más se hace necesario recurrir al uso de bases de datos, como la base de datos de factores de transcripción en humanos TRANSFAC, y al empleo de técnicas de alto rendimiento (HTT: High-Throughput Technologies). Se han realizado grandes avances en la investigación sobre redes transcripcionales utilizando la técnica “chip-on-chip” (chromatin immunoprecipitation-on-chip) y recientemente la técnica “chip-seq” que combina la inmunoprecipitación de cromatina con secuenciación masiva por el método de Solexa.

No existe un único tipo de grafo para representar redes transcripcionales. La diferencia entre unos tipos y otros depende de qué elementos representemos en los nodos de la red y de qué relaciones representemos en los arcos que unen los nodos. Los tipos más representativos son:
• Redes transcripcionales de interacción entre factores de transcripción. En este modelo los factores de transcripción son los nodos y los arcos son interacciones físicas entre ellos. Este modelo ha sido usado en algunos estudios en humanos y, basándose en esta aproximación, se ha conseguido detectar ciertas propiedades topológicas comunes en redes biológicas como son una gran distribución en la conectividad y un elevado coeficiente de racemaje. Esto indica que muchos nodos tienen pocas conexiones y unos pocos están muy conectados. Estas características son las que le dan modularidad a la red y revelan una posible jerarquía existente entre los factores de transcripción. Las interacciones físicas entre los factores de transcripción se producen entre ciertos dominios. Con estos modelos de redes podemos relacionar características topológicas con el tipo de dominio que intervienen en la interacción. Por ejemplo, un nodo central muy conectado puede presentar un dominio específico que le permita interaccionar con un gran número de factores de transcripción. Esto tiene sus implicaciones evolutivas si consideramos como afectarían las mutaciones en estos dominios a la red transcripcional.
• Redes transcripcionales de regulación entre factores de transcripción y genes regulados. Otra forma de elaborar una red transcripcional es representar en los nodos los factores de transcripción y los genes u operones (grupos de genes que se expresan desde el mismo promotor) regulados. En este tipo de red los arcos representan la relación de regulación de la transcripción en forma de flechas que indican una relación dirigida desde los factores de transcripción hacia los genes u operones que regulan. En este tipo de grafos se hace necesaria, aunque muchas veces se omite, información adicional que aclare el tipo de regulación que ejercen estos factores de transcripción. Hay casos en que los factores de transcripción estimulan la expresión del gen y otros en los que la inhiben. Esto se puede expresar añadiendo a la flecha un signo positivo o negativo según el sentido de la regulación. También se puede señalar de forma numérica la intensidad de expresión o inhibición que ejerce cada factor de transcripción. Esta intensidad va a depender de ciertas características como la concentración del factor de transcripción o la afinidad por el sitio de unión.
Independientemente de qué criterios se sigan para elaborar estas redes, es decir, de qué se represente en nodos y arcos, las redes transcripcionales son sensibles a determinadas señales que pueden venir tanto del interior de la célula como del exterior. Estas señales pueden ser segundos mensajeros provenientes de los procesos de señalización celular, metabolitos que activan operones, proteínas que alteran físicamente a los factores de transcripción y por tanto a su actividad reguladora u otros factores de transcripción. Estas señales son las que determinan el estado de la red transcripcional, activando y desactivando factores de transcripción y/o cambiando la actividad de los factores ya existentes. Como consecuencia de estos cambios de estado de la red transcripcional variará la expresión de algunos genes lo que a su vez repercutirá en otras redes celulares como la metabólica, la red de señalización o la red de interacción entre proteínas. Esta capacidad dinámica de las redes transcripcionales implica también una dimensión temporal. Los acontecimientos que ocurren en la red modificando su estado pueden ocurrir a diferentes escalas de tiempo. Dependiendo de la escala temporal a la que se producen los cambios en la red podemos distinguir las redes transcripcionales sensoras y las redes transcripcionales del desarrollo. Las redes sensoras actúan dentro del rango de una generación celular. Por ejemplo, una señal produce un cambio en un factor de transcripción de forma inmediata. El factor de transcripción afecta a la expresión de un gen que tarda unos minutos. Por último se produce la síntesis de una o varias proteínas que puede llevar horas. Por el contrario las redes transcripcionales del desarrollo actúan en los procesos de diferenciación celular y determinan cambios irreversibles en los patrones de expresión genética con tiempos de reacción que van más allá de una generación celular. Por ejemplo, en el desarrollo embrionario las células sienten su posición relativa por gradientes de concentración de una determinada sustancia. Si dicho gradiente baja de un determinado valor umbral esto puede ser interpretado por la red de transcripción como una señal que active un mecanismo para expresar o silenciar un gen de forma definitiva.
Se han realizado estudios que comparan redes transcripcionales reales con redes que presentan el mismo número de nodos y de flechas distribuidos de forma aleatoria con el fin de encontrar patrones frecuentes dentro de las redes reales que indicarían una conservación evolutiva de dichas estructuras. A estos patrones conservados se les denomina motivos de red (network motifs). A continuación describiremos algunos motivos de red:
• El lazo o motif de autorregulación. Es el más simple e indica que un factor de transcripción se autorregula activándose o inhibiéndose. Si se inhibe, el factor de transcripción alcanza un estado estacionario con una cierta concentración y tiene capacidad de tamponar una señal externa fluctuante. Si la autorregulación es positiva, la situación es muy diferente y desencadena un proceso irreversible de acumulación de factor de transcripción hasta un nivel máximo acelerándose cada vez más. La autorregulación positiva es un mecanismo que actúa con frecuencia en las redes transcripcionales del desarrollo.
• El SIM (single input module) motif. Un único factor de transcripción que se autorregula a sí mismo y que regula a un grupo de genes siendo su único regulador.
• El FFL (Feed-Forward loop) motif. Consiste en un subgrafo de tres nodos, dos factores de transcripción (F1 y F2) y un tercero que es el gen por ejemplo de una enzima (E). El primer factor de transcripción activa al segundo factor de transcripción y a la enzima. El segundo (F2) inhibe la expresión de la enzima. Así se dispone de un breve periodo de tiempo, mientras se genera el segundo factor de transcripción, en el que se sintetiza la enzima. De esta forma se obtiene un pulso de síntesis de enzima.
• El DOR (Dense Overlapping Regulons) motif. Constituye un tipo de subgrafo entre operones y factores de transcripción de muy alta densidad comparado con los anteriores.
Evolutivamente las redes transcripcionales tienen una estructura plástica y modular. La evolución de los factores de transcripción y de los sitios de unión determina el resultado final. Podemos esquematizar los elementos del sistema en:
• Dominios reconocedores de señal o dominios sensores
• Dominios reconocedores de sitios de unión en el ADN
• Sitios de unión en el ADN en las regiones reguladoras de los genes regulados
Muchos factores de transcripción incluyen tanto el dominio sensor como el de interacción con ADN pero los tres elementos del sistema pueden combinarse y evolucionar de forma diferente en cada organismo. Esta plasticidad, junto con el gran impacto que pueden producir pequeños cambios de la red en un organismo, es lo que hace de las redes transcripcionales un punto clave en la comprensión de los procesos evolutivos.
Vínculos externos de interés
Bibliografía