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TEMAS
Maduración del ARN mensajero
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Fecha de Publicación: 8-12-2007 Última actualización : 8-12-2007
Resumen
Los procesos de transcripción y maduración que originan el ARN mensajero son procesos muy complejos en los que intervienen un gran número de proteínas y factores de transcripción y de procesamiento. La maduración es un proceso simultáneo, coordinado y regulado recíprocamente con el proceso de transcripción. La ARN polimerasa II es la enzima encargada de la transcripción de genes que codifican proteínas. Su dominio CTD, se encarga de regular los procesos de adición de la caperuza en el extremo 5´del ARNm y de la cola poliA en el extremo 3´. También regula los procesos de splicing y splicing alternativo. Son estos tres procesos los que constituyen la maduración del ARNm. La caperuza en 5´y la cola poliA son estructuras básicamente protectoras. El splicing elimina los intrones del ARNm uniendo los exones consecutivos y el splicing alternativo combina los exones de un gen de otra manera para obtener otras proteínas a partir de un mismo gen.
Concepto
En la animación se muestra el proceso de splicing.
El dominio CTD se encuentra en el extremo carboxilo terminal de la enzima ARN polimerasa II y consiste en una serie de repeticiones en tándem de la secuencia de siete aminoácidos YSPTSPS que está muy conservada evolutivamente. El número de repeticiones varía según la especie. En levaduras hay unas 26 repeticiones y en mamíferos puede haber hasta 52 repeticiones. Según estudios mutacionales el número de repeticiones es fundamental para su función modificadora. Sobre este dominio actúan e interaccionan una gran cantidad de proteínas con diferentes funciones. En levaduras se han descubierto más de 100 diferentes. Algunas de estas proteínas tienen actividad reguladora. Existen quinasas que fosforilan la Ser2 y la Ser5 así como fosfatasas que eliminan dichos fosfatos. También existen enzimas que cambian los patrones de fosforilación como la peptidil-prolil isomerasa. Estas modificaciones varían según avanza la transcripción de forma que la proporción de residuos fosforilados Ser5/Ser2 es alta al sintetizar el extremo 5´y baja al llegar al final 3´. Según el patrón de fosfatos que haya se unirán unos factores u otros.

En un primer momento la ARN polimerasa II sintetiza el extremo 5´del ARNm y en su dominio CTD se unen las enzimas guanilil transferasa y 7-metiltransferasa que van a sintetizar la caperuza en 5´. En humanos la adición de la caperuza es previa a la fase de elongación de la transcripción y es un punto de regulación en el proceso de transcripción.

El proceso de adición de la cola poliA requiere también la participación de una serie de factores que se van uniendo al ARNm durante la síntesis del transcrito. Debe realizarse un reconocimiento especifico de la Ser2 fosforilada en el CTD y de otros factores para realizar, por un lado el corte del ARN en la zona naciente cercana a la ARN polimerasa II, y por otro la adición de la cola poliA por la acción de la poliA polimerasa. El proceso de transcripción termina con el desensamblaje del complejo formado alrededor de la ARN polimerasa II y la desintegración de un trozo de ARN sobrante que queda unido a la enzima después del corte.

El proceso de splicing consiste en la eliminación de los intrones del pre-ARN. Para ello se forma un bucle con el trozo a escindir, se corta ese trozo y se vuelven a conectar los extremos exónicos del ARNm. En este proceso participan una gran cantidad de proteínas llamadas factores de procesamiento. Algunos de estos factores se unen directamente al ARNm y otros interactúan entre sí. El ARNm y los factores de procesamiento constituyen el espliceosoma (spliceosome). El proceso de splicing consiste en la eliminación de los intrones para obtener un ARNm maduro que se traduce a una proteína concreta. El splicing alternativo va más allá y consiste en un reordenamiento de los exones, incluyendo en algunos casos la exclusión de exones. El splicing alternativo permite codificar diferentes proteínas en un mismo gen. Así, por ejemplo, un mismo gen de inmunoglobulinas puede codificar por splicing alternativo una inmunoglobulina de membrana y un anticuerpo secretado. Tras un reconocimiento del patógeno, se produce un splicing alternativo que elimina el dominio de unión a membrana y produce un anticuerpo secretado.

El proceso de splicing se realiza simultáneamente a la transcripción, pero puede continuar posteriormente. Esto depende básicamente de la velocidad de la síntesis de ARNm y del ensamblaje del espliceosoma y su actuación. Existen factores, como el PGC-1 en humanos, que tiene una función doble modulando recíprocamente los procesos de splicing y de elongación. La velocidad del proceso no es algo trivial. Estudios con mutantes lentos de la ARN polimerasa II han revelado que la baja velocidad de esta enzima fomenta el splicing ya que deja tiempo suficiente para que interacciones más débiles formen bucles en el ARNm.

Los mecanismos que actúan en los complejos procesos de splicing no están del todo esclarecidos. En humanos se ha visto que del gen para la fibronectina (FN) se pueden obtener hasta 20 proteínas diferentes. En estos mecanismos parece estar involucrada la familia de proteínas llamadas SR, ricas en los aminoácidos Ser y Arg que participan en los dos tipos de splicing. También participa la familia de deaminasas ADAR que se encargan de editar el ARN. Existen estudios que demuestran que los factores de transcripción que se unen al promotor de un gen afectan al splicing cambiando el patrón de los cortes.

Bibliografía