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TEMAS
Redes de señalización intracelular
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Fecha de Publicación: 8-12-2007 Última actualización : 8-12-2007
Resumen
Las redes de señalización intracelular permiten el funcionamiento integrado de los sistemas moleculares. Estas redes procesan gran cantidad de información y son elemento indispensable en la comunicación intercelular. Los organismos pluricelulares se fundamentan en una elevada capacidad de relación y coordinación entre sus células. Las redes de señalización intracelular integran las señales extracelulares e intracelulares elaborando de forma compleja respuestas adecuadas a cada estado. En este tema se revisan los elementos fundamentales de estas redes.
Concepto
En la animación se muestra un ejemplo de red de señalización intracelular explicando cómo diferentes señales generan diferentes respuestas. También se muestran los motivos de red más frecuentes en las redes de señalización intracelular.
Las redes de señalización intracelular también se modelizan como grafos dirigidos. En los grafos que representan las redes de señalización los nodos son proteínas y los arcos son interacciones dirigidas que representan el cambio que ejerce una molécula sobre otra, por ejemplo, fosforilándola. Las entradas de estas redes son los receptores que captan las señales del exterior y que suelen tener un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular. Estos receptores pueden unir moléculas específicas llamadas ligandos solubles o interactuar con otros receptores de membrana de otras células. Muchos receptores al unir su ligando cambian la conformación de su porción intracelular que se activa. Esta activación puede realizar un cambio químico específico (frecuentemente fosforilación) sobre alguna proteína intracelular. Una vez fosforilada la proteína, ésta tiene capacidad para modificar (fosforilar) a otras proteínas que a su vez modifican a otras y así sucesivamente. Estas cascadas de señalización se entrecruzan unas con otras dibujando unas complejas redes que son capaces de integrar la información de los estímulos y estados externos e internos. En estas cascadas de señalización se suele producir un proceso de amplificación de la señal ya que cada elemento activa a más de uno, y según avanzamos de nivel puede haber más elementos involucrados. Para limitar en el tiempo la acción de la señal y preparar la red para detectar nuevos estímulos se necesita que actúen las fosfatasas que retiran el fósforo de las quinasas inactivándolas. Un fino equilibrio entre la acción de quinasas y fosfatasas es clave en las redes de fosforilación.

Las redes de señalización intracelular son mucho más rápidas en su dinámica que las redes transcripcionales. Funcionan en el rango de segundos a minutos. Frecuentemente están acopladas finalmente a la modificación de factores de transcripción específicos que provocan un cambio en la expresión del grupo de genes que regulan.

En las redes de señalización intracelular el procesamiento de la información se inicia con el reconocimiento ligando-receptor. Dependiendo del número y tipo de ligandos que lleguen a los receptores de membrana se activarán unas vías u otras de la red y además con "intensidades" diferentes, según la concentración de ligando. Esto hará que unas fosforilaciones se produzcan más que otras y por tanto unas vías se activen y otras se inhiban y como resultado se obtenga una respuesta específica para cada estado. La cantidad de receptores y componentes intracelulares que forman la red y el hecho de que respondan de forma gradual según concentración hace que la red pueda procesar mucha información diferente con los mismos elementos.

Para poder modelizar una red de señalización necesitamos información sobre los elementos que la componen y sus relaciones. Para conseguir esta información es necesario recurrir a varias fuentes de datos. Técnicas de alto rendimiento (HTT:High-Throughput Technologies) como la llamada "yeast two-hybrids" permiten obtener datos experimentales de interacción entre proteínas a gran escala. Existen bases de datos especializadas en las redes de señalización como la base de datos de la AfCS (Alliance for Cellular Signaling).

En el genoma humano se han detectado hasta ahora unos 1543 genes que codifican receptores de señales, unos 518 genes que codifican proteín-quinasas y aproximadamente unos 150 genes de fosfatasas como posibles genes relacionados con las redes de señalización intracelular. Pero si consideramos los procesos de “splicing alternativo” y las modificaciones postraduccionales se estima que se pueden conseguir por combinatoria 30864 receptores, 10360 quinasas y 3000 fosfatasas, cada uno con posibles funciones diferentes en la red de señalización. Estos datos evidencian que el “splicing alternativo” y las modificaciones postraduccionales son un punto muy importantes en el establecimiento de las redes de señalización complejas. Obviamente estos números están limitados por los genes que se expresen en un determinado tipo celular y hay que tener en cuenta que no todas las combinaciones son funcionales. Otro grado más de variabilidad lo aportan los complejos macromoleculares. Recientes estudios han identificado hasta 367 receptores acoplados a proteínas G (GPCRs). Aunque muchos de ellos aparecen en varios tipos celulares, un tipo celular se caracteriza por un patrón específico de receptores expresados. Estos receptores pueden tener ligandos comunes como ocurre con los GPCRs para adrenalina y esto puede suponer otro nivel de variabilidad en la red de señalización. Asumiendo solo 15 tipos diferentes de GPCRs para adrenalina en un tipo celular concreto y cada uno con dos estados distintos, unido o no unido a ligando, podrían existir unos 32768 estados de unión. Esto refleja el hecho de que un número pequeño de receptores operando de manera combinatoria permite captar y transmitir una gran variedad de señales en la red.

Los motivos de red más frecuentes en las redes de señalización intracelular son el motivo “bifan” y el motivo “diamante”. Estos motivos de red son diferentes de los motivos más frecuentes de las redes transcripcionales. Estos dos motivos de red dibujan el esqueleto fundamental de muchas redes de señalización aunque la estructura completa de las redes reales sea mucho más compleja. Simplificar y esquematizar los módulos de la red permite modelizar computacionalmente el comportamiento de las redes reales y hacer predicciones sobre sus elementos. En estudios de inteligencia artificial y redes artificiales de neuronas se emplea el término de “perceptrón multicapa” que consiste en una estructura en red idéntica a la que obtendríamos si acoplamos en serie varios motivos “bifan”. Algunas subredes de señalización tienen una estructura similar a estos perceptrones multicapa y aunque el tipo de información es diferente se puede analizar su comportamiento de forma similar al comportamiento de las redes neuronales. Los estudios con perceptrones han detectado ciertas propiedades de las redes que podrían aplicarse a las redes de señalización. Los perceptrones tienen la capacidad de interpretar un estímulo complejo a partir de patrones parciales de estímulos, siempre que no exista ambigüedad. Los perceptrones tienen la capacidad también de "amortiguar" el daño en los elementos que lo componen o entre sus conexiones. Así, se ha comprobado que mutaciones en componentes de la red de señalización tienen un efecto poco llamativo en la respuesta celular global, particularmente en organismos pequeños.

Existen numerosos estudios que utilizan elementos de estas redes de señalización para comprender el desarrollo del cáncer y poder desarrollar agentes antitumorales. Por ejemplo, la ruta intracelular de Ras-Raf-MEK-ERK es común a muchas subredes de señalización que son activadas por factores de crecimiento que se unen a receptores tirosín-quinasa y estimulan la proliferación celular.

El funcionamiento y coordinación de las células del sistema inmune se basa en el reconocimiento celular. Los estudios basados en modelizaciones de las redes de señalización que integran la comunicación de información entre los distintos tipos celulares del sistema inmune pueden ser muy útiles. Este tipo de estudios puede aportar información clave para desarrollar nuevos tratamientos para enfermedades en las que el funcionamiento del sistema inmune está alterado.
Vínculos externos de interés
Bibliografía