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Receptores de Virus
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Fecha de Publicación: 8-12-2007 Última actualización : 10-12-2007
Resumen
Los virus son estructuras sin autonomía metabólica. A pesar de su simplicidad existen virus capaces de parasitar organismos procariotas y eucariotas. Todos los virus necesitan entrar en una célula hospedadora para reproducirse y para ello siguen varias estrategias que dependen de la estructura del virus y del organismo hospedador que parasitan. En muchos casos, los virus reconocen proteínas de membrana de las células del hospedador como punto inicial del proceso de fusión de membranas que les permitirá depositar su material genético en el citoplasma del huésped e iniciar su ciclo reproductor. El conocimiento de los receptores de entrada en algunos casos ha permitido elaborar terapias eficaces frente a virus que afectan al hombre.
Concepto
En la animación se muestran algunos ejemplos de receptores de virus.
Los virus son partículas formadas por un material genético que se protege con una envoltura de glicoproteínas llamada cápside. En algunos casos el virus puede tener además una envoltura membranosa originaria del huésped que rodea la cápside. Debido a la gran variedad de virus y huéspedes no hay un patrón único de infección. Es frecuente que el ciclo de vida de un virus acabe con la lisis de la célula huésped, pero también existen otras estrategias de propagación de una célula a otra. En algunos casos, una vez formada la partícula vírica en la célula, ésta se rodea de una envoltura que puede provenir del núcleo, del retículo endoplásmico, del aparato de Golgi o del sistema endosomal del hospedador. Esto permite al virus salir al exterior de la célula como contenido de una vesícula secretora. Si la membrana que rodea al virus la obtiene de la membrana plasmática el proceso de fusión con otra célula será más sencillo, ya que se fusionaran membranas muy parecidas. Hay casos, como el del sarampión, en los que el virus se transmite sin formar la partícula vírica. El sarampión provoca la fusión de células hospedadoras al expresar proteínas de fusión de membrana en la membrana del hospedador. El resultado es la formación de un sincitio (célula multinucleada) entre todas las células infectadas. Esta estrategia limita la infección a células vecinas.

En otros casos los virus provocan la lisis celular para salir del hospedador. Una vez que la partícula se encuentra en el exterior debe buscar otra célula para internalizarse. Los virus pueden adoptar distintas estrategias de internalización. Pueden usar los mecanismos de endocitosis mediada por clatrinas o caveolinas pasando a formar parte del sistema endosomal. El pH del interior del endosoma es más bajo y algunos virus utilizan esta bajada de pH para activar el proceso de fusión y pasar su material genético al citoplasma.

Tanto si se introducen vía endocitosis como si fusionan su membrana con la membrana plasmática, los virus necesitan que se produzca un reconocimiento molecular entre las glicoproteínas de la cápside vírica y receptores de membrana del hospedador. Este reconocimiento va a activar a otras proteínas del virus que provocan la fusión de las membranas. Virus de la clase alfavirus, flavivirus o influenza son ejemplos de virus que fusionan tras un descenso en el pH. Virus como el del HIV-1 fusionan a pH neutro tras un doble reconocimiento del receptor CD4 y CCR5 o CXCR4 que son receptores miembros de la familia de las quimiocinas. Para la mayoría de los virus la identidad y/o características funcionales de las proteínas de fusión no han sido aún determinadas. Por lo general, las proteínas de fusión son de naturaleza apolar y se activan tras un primer reconocimiento celular, sufriendo drásticos cambios conformacionales que causan la fusión de las membranas. Algunas proteínas de fusión tienen estructuras tridimensionales similares lo que ha llevado a algunos autores a clasificarlas en dos grupos. Las proteínas de fusión de clase I se constituyen básicamente por hélices alfa cuya estructura después de la fusión presenta un trímero de hélices alfa formando un ovillo. Se ha visto que hay moléculas pequeñas que inhiben al grupo de proteínas de fusión que presentan esta estructura. Las proteínas de fusión de clase II en el proceso de fusión pasan de ser un dímero de láminas beta a un homotetrámero. En ambas clases la proteína de fusión se estabiliza al internarse en la membrana del hospedador. En los alfavirus parece ser que el colesterol y los esfingolípidos (abundantes en células nerviosas) pueden ser objetivo de las proteínas de fusión.

El reconocimiento molecular previo a la fusión depende del tipo de virus. El virus de la polio reconoce a un receptor llamado receptor humano de poliovirus (hPVR). Por procesos de splicing alternativo el gen del receptor hPVR se expresa en distintas formas según el tejido. El virus de la polio reconoce a dos de los tipos expresados en células nerviosas. En este caso el reconocimiento desestabiliza la cápside y un mecanismo independiente al reconocimiento internaliza el material genético sin fusión de membranas.

En el caso del virus del herpes simple (HSV) se requieren múltiples contactos con los receptores de membrana del hospedador. Las glicoproteínas B y C se unen a unas secuencias de heparán sulfato y la glicoproteína D se une a receptores que tengan heparán sulfato modificado por la enzima 3-O-sulfotransferasa. Las cadenas de heparán sulfato se asocian a proteoglicanos de la superficie celular, a receptores de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF) y a miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas.

Los Rhinovirus incluyen el virus del catarro común y otros relacionados que afectan a humanos. El grupo más numeroso se une a la molécula de adhesión celular ICAM-1 y el menos abundante a los receptores de lipoproteínas de baja densidad (VLDL-R:Very Low Density Lipoprotein Receptor). Los VLDL-R unen sus ligandos mediante ocho repeticiones de un mismo elemento estructural (de unos 40 aminoácidos). El Rhinovirus sólo reconoce específicamente a dos de ellos, siempre que el calcio esté presente formando una red de interacciones entre las dos moléculas.

Los retrovirus necesitan la transcriptasa inversa ya que su material genético está en forma de ARN en la partícula vírica y necesitan pasarlo a ADN para infectar a la célula. El HIV-1 (virus del SIDA) pertenece a este grupo. El HIV-1 reconoce al CD4 en un primer momento, pero esto no es suficiente para la infección. Posee también la capacidad de reconocer galactosil ceramidas presentes en las membranas de neuronas y células del epitelio intestinal. Esto puede tener relación con la acción neuropatogénica del virus del SIDA. El HIV-1 también reconoce a los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4. Una vez establecidos los reconocimientos pertinentes se activa el proceso de fusión de membranas. La glicoproteína transmembrana del virus HIV-1 llamada gp160 se escinde en dos, la gp120 y la gp41. Es la gp120 la que se une a CD4. Esto hace que la gp41 se exponga al exterior y sufra los cambios conformacionales que originan un poro de fusión. En el momento de la exposición de la gp41 el virus es vulnerable a ciertas moléculas antivirales.

Existe gran variedad en los tipos de receptores que usan los virus para entrar en los diferentes tipos celulares. En la primera animación se ven distintos receptores que son reconocidos por virus. Muchos de ellos pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas (CD4, CD46, CAR, PVR). A veces los receptores toman el nombre del virus que se une a ellos como PVR (Polio Virus Receptor) o CAR (Coxsackie Adenovirus Receptor). También sirven como receptores proteínas transmembrana multipaso como el receptor de quimiocinas CXCR para virus como el HIV o el transportador de aminoácidos catiónicos por donde entra el virus de la leucemia felina. Otros tipos de receptores son el receptor de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o miembros de la superfamilia de las integrinas que son glicoproteínas que participan en procesos de adhesión y quimioatracción celular.

En la segunda animación se esbozan diferentes variaciones en la estrategia de infección de diferentes clases de virus. En común tienen el objetivo de llevar su material genético en forma de ADN al interior del núcleo, pero el modo en que lo consiguen es muy diverso compartiendo sólo aspectos de la internalización. Así, los retrovirus requieren el paso intermedio de la transcriptasa inversa que pasa el ARN a ADN. Virus como los herpesvirus o el del HIV internalizan una partícula vírica tras un proceso de fusión de membranas. Otros se internalizan como una vesícula recubierta con clatrina como ocurre con los adenovirus y los virus influenza o se internalizan recubiertos con caveolina como es el caso del virus SV40 (Simian Virus 40). Adenovirus, virus influenza y hepatitis B fusionan con las membranas de vesículas. Parvovirus y virus SV40 se internalizan en el retículo antes de pasar al núcleo. Parvovirus, adenovirus, herpesvirus y el HIV usan elementos del citoesqueleto para internalizar su ADN. Un paso bastante importante es el paso del material genético del virus al núcleo celular. Los virus como SV40, hepatitis B, herpesvirus y adenovirus internalizan la partícula vírica con cápside y liberan el material genético al contactar con el poro nuclear. El parvovirus introduce su partícula vírica entera.

El estudio detallado de los elementos y procesos que intervienen en el reconocimiento molecular y fusión de membranas sirve para diseñar tratamientos específicos contra patógenos y también para optimizar el uso de los virus como vectores genéticos en terapia génica y en investigación.

El conocimiento profundo de la interacción virus-receptor aportará datos clave para diseñar nuevos fármacos antivirales.
Vínculos internos de interés
Bibliografía