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TEMAS
Virus Oncogénicos
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Fecha de Publicación: 14-1-2008 Última actualización : 17-1-2008
Resumen
Los virus oncogénicos son aquellos que en su proceso de infección pueden provocan la transformación de una célula normal en una célula cancerosa. Son responsables de un porcentaje considerable de tipos de cáncer entre los que se incluyen algunos tipos de linfomas o el Sarcoma de Kaposi. El estudio de los mecanismos de acción de muchos virus oncogénicos ha permitido dilucidar numerosos mecanismos de control del crecimiento celular y muchas alteraciones moleculares que producen el crecimiento tumoral. Los virus oncogénicos han proporcionado un modelo de oncogénesis que ha permitido avanzar en la investigación del cáncer en general estableciendo importantes bases conceptuales que definen el cáncer actualmente y lo presentan como una enfermedad genética muy variable y con muchas posibles causas, lo que hace necesario un análisis específico para un mejor tratamiento.
Concepto
La animación muestra un mecanismo de acción de los virus oncogénicos.
Para comprender cómo un virus puede convertir una célula normal en una célula cancerosa es necesario conocer los procesos que regulan la división celular y los mecanismos moleculares de infección del virus. En el ciclo celular se observan varias fases distinguibles por el estado del material genético. El ciclo celular está regulado por complejas redes transcripcionales que controlan la expresión génica en cada momento. La estricta regulación de la expresión génica que se produce es esencial para regular la entrada de la célula en cada una de las fases. Las ciclinas son uno de los grupos de proteínas más importantes en el control del ciclo celular. Las ciclinas se unen a las CDKs (Cyclin-Dependent Kinases), también conocidas como quinasas dependientes de ciclinas, activándolas. Las CDKs activas fosforilan moléculas clave en el desarrollo del ciclo celular. En gran parte, la progresión del ciclo depende de los niveles de concentración de estas ciclinas y la expresión de unos tipos de ciclinas u otros determina la fase en la que se encuentra la célula. Por ejemplo, un determinado estímulo promueve la síntesis de ciclina D. La ciclina D es la primera en aparecer en G1, asociándose a las CDK tipo 4 o 6. El complejo formado por la ciclina D y CDK 4 o CDK 6 es capaz de inhibir a la proteína Rb por fosforilación. La proteína Rb se encarga de secuestrar el factor de transcripción p53, necesario para el paso a la fase S. Al quedar inhibida la proteína Rb, el factor de transcripción p53 queda liberado pudiendo llevar a cabo su función permitiendo que la célula entre en fase S. Existe una expresión diferencial de ciclinas en cada fase del ciclo celular. En caso de que haya algún problema, los mismos elementos que regulan el ciclo celular pueden inducir la apoptosis de la célula.

El paso de una célula normal a una célula cancerosa se debe normalmente a un acúmulo de alteraciones en una serie de genes clave para el correcto control del ciclo celular. En muchas ocasiones la acción de determinados virus, conocidos como virus oncogénicos, puede ser la causa de tales alteraciones. Estos genes clave en la oncogénesis se pueden agrupar en dos grupos: protooncogenes y genes supresores de tumores.
  • Los protooncogenes son aquellos genes que activan de una forma u otra la división celular. Un ejemplo son los genes que codifican las ciclinas o los genes que codifican receptores de membrana que responden a factores de crecimiento. Los oncogenes son una versión mutada de los protooncogenes. Se caracterizan por originar niveles anormales de los productos que codifican, provocando un desajuste en el control del ciclo celular y favoreciendo la transformación de la célula en célula cancerosa. Generalmente las mutaciones que provocan el paso de protooncogén a oncogén suponen una sobreexpresión del gen.
  • Los genes supresores de tumores codifican proteínas encargadas de regular el ciclo celular inhibiendo el avance del ciclo celular hacia las etapas siguientes. La mutación o supresión de estos genes supone la pérdida de puntos de control y, por tanto, un desajuste en el control del ciclo celular que normalmente contribuye a la transformación de una célula normal en célula tumoral
En el crecimiento tumoral suelen estar involucrados tanto los protooncogenes como las alteraciones de los genes supresores siendo necesaria esa doble alteración del control del ciclo celular para que se desarrolle el tumor.

El mecanismo por el que un virus oncogénico promueve la transformación de la célula normal en célula tumoral dependerá del tipo de virus. Hay varios mecanismos por los que un virus puede inducir la formación de un cáncer:
  • Inactivación de genes supresores de tumores. Bien por inserción del material genético en la secuencia codificadora de un gen supresor de tumores o bien por la síntesis de proteínas víricas que eliminen los productos de los genes supresores de tumores. Los papilomavirus son pequeños virus de ADN que sintetizan una serie de proteínas víricas (E6 y E7) con diferentes efectos sobre los productos de los genes supresores de tumores. E6 degrada la p53 por ubiquitinación y E7 estimula la fosforilación de pRb provocando la disociación pRb/E2F e induciendo la entrada en fase S.
  • Pérdida de la regulación del promotor de los protooncogenes. La inserción cerca de un protooncogén de material vírico puede hacer que su expresión pase a estar controlada por un promotor vírico más potente y autónomo que no obedece a la regulación del hospedador. En este caso el virus transformaría el protooncogén en un oncogen. Se ha visto que en las células de hepatocarcinomas hay ADN viral del virus de la hepatitis B (HBV). Este virus integra su material genético en sitios no específicos, lo que puede provocar la pérdida de los marcos de lectura en genes cercanos y además posee proteínas propias que pueden inhibir a p53. Existen muchas de estas células cancerígenas que no expresan las proteínas víricas pero sí activan protooncogenes como c-myc y c-jun posiblemente por pérdida de la regulación de los mismos causados por la inserción del material genético viral. Otro ejemplo es la proteína E6 que activa los promotores de genes que inhiben la apoptosis y activan la telomerasa.
  • Determinadas proteínas del virus pueden interferir en el control del ciclo celular. El virus HTLV-1, que es un retrovirus, causa la leucemia de linfocitos T en adultos (ATL : Adult T-cell Leukemia). Este virus codifica unas proteínas clave para la adquisición del control celular, Tax y HBZ. Tax es una proteína vírica con múltiples funciones que potencia la expresión de los genes del virus y de los genes implicados en la transcripción celular. Interactúa con elementos de rutas de señalización celular que estimulan la activación de factores de transcripción como el factor nuclear kappa B (NF-kB) o proteínas de respuesta a unión de AMP cíclico (CREB: cAMP response element-binding). Además también actúa inactivando los productos de los genes supresores de tumores p53 y p16. Por otra parte, la expresión de Tax estimula el ataque por parte de los linfocítos T citotóxicos (CTL) a las células infectadas. Para evitar esto, las células ATL frecuentemente pierden la expresión de Tax por diferentes mecanismos que silencian la expresión de esta proteína. Otro producto vírico del HTLV-1 proviene de la expresión del gen HBZ que se expresa en todas las células ATL analizadas. Su supresión por medio de ARN interferente (ARNi) inhibe la proliferación de las células ATL. En estudios con células T transformadas con el gen viral HBZ se observa que la proliferación se efectúa mediante la ruta del factor E2F-1 y además la proteína HBZ suprime la transcripción por medio de la proteína Tax. También se han observado cambios epigéneticos que implican la hipermetilación de los promotores de los genes p53, p16, la familia Rb, p27 y Fas, además de la modificación de histonas, resultando en el silenciamiento de la expresión de estos genes supresores de tumores.

    En el caso del herpesvirus humano clase 8 (HHV8) también llamado (KSHV: Kaposi Sarcoma HerpesVirus) por su asociación con el sarcoma de Kaposi, se han identificado genes homólogos a genes que controlan el ciclo celular como bcl-2, FLIP y ciclina D (llamada v-ciclina en la versión vírica). Estos genes víricos podrían modular la apoptosis y la proliferación celular. La v-ciclina se expresa en el periodo de latencia del virus y actúa sobre CDK4 y 6, promoviendo la entrada en fase S y también sobre la histona H1, cdc25a, Id-2 y p27.
  • Muchos retrovirus poseen oncogenes muy similares a sus homólogos celulares: proteín-quinasas, factores de crecimiento y sus receptores, factores de transcripción y proteínas adaptadoras. Es posible que estos genes provengan del propio hospedador y hayan sido adquiridos por el virus por procesos de recombinación. Además, en algunos casos la propia inserción de los retrovirus puede producir alteraciones que lleven a la transformación tumoral. Se pueden distinguir dos grupos de retrovirus según el tiempo que tarden en transformar una célula. Los de transformación rápida (2 o 3 semanas) que poseen versiones víricas de los oncogenes y los de transformación lenta, con un periodo de latencia de más de 3 meses, que inducen la tumorigénesis por la propia inserción del retrovirus. Este segundo tipo posee unas regiones en su genoma denominadas "Long terminal repeats" (LTR) que dirigen el proceso de inserción del virus y provocan la mutación o disregulación de genes del hospedador. Se ha visto que este tipo de retrovirus de transformación lenta induce tumores en varios organismos. Así, por ejemplo, el FeLV (Feline Leukemia Virus) causa leucemia en gatos o el MMTV (Mouse Mammary Tumor Virus) que causa tumores de mama en ratones. El análisis de los sitios de inserción de retrovirus ha servido en muchas ocasiones para descubrir nuevos protooncogenes y genes supresores de tumores.
Debido a la gran variedad de mecanismos oncogénicos que presentan los virus es complicado establecer generalidades sobre la transformación de las células normales en células tumorales.

El conocimiento detallado del mecanismo molecular de infección de un virus permite desarrollar distintas estrategias de tratamiento. Tal es el caso de la leucemia de Linfocitos T en adultos (ATL) donde se han usado inhibidores de la activación del factor de transcripción NF-kB, muy relacionado con la oncogénesis. Uno de estos inhibidores es el "Bortezomib" que actúa sobre el proteasoma. Los ensayos clínicos de este producto han superado ya la fase II. Su efecto puede ser potenciado empleando también un anticuerpo anti-CD25 (proteína que se expresa en las membranas de las células ATL). Otra sustancia aún en pruebas (ensayos clínicos e fase I) es el “Depsipéptido” que es un inhibidor de la histona deacetilasa y que es capaz de inhibir al NF-kB y al factor de transcripción AP-1 en células ATL induciendo la apoptosis de las células infectadas, se encuentra en la fase II del ensayo clínico. Otras líneas de tratamiento se basan en el uso de interferón alfa solo o combinado con quimioterapia o con el uso del antirretroviral “Zidovudina” (ZDV), que también está en fase II.
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Bibliografía