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Receptores unidos a proteínas G
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Fecha de Publicación: 14-1-2008 Última actualización : 14-1-2008
Resumen
Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) son muy numerosos y participan en gran número de rutas de señalización. Según un reciente análisis del genoma se estima que hay más de 800 GPCRs que unen a una gran variedad de ligandos de muy diversa naturaleza y tamaño como por ejemplo hormonas, neurotransmisores, proteínas o iones. Los GPCRs son proteínas transmembrana que comparten el dominio intracitoplásmico de unión a proteína G mientras que por el contrario muestran una gran heterogeneidad en la porción extracelular que lleva a cabo la unión de ligando. La proteínas G son capaces de actuar sobre una gran gama de efectores intracelulares desencadenando una gran variedad de respuestas.

Más del 50% de los fármacos actuales tienen como diana receptores unidos a proteínas G. Nuevos descubrimientos sobre los GPCRs repercuten en el diseño de fármacos más eficaces.
Concepto
En la aminación se muestra el mecanismo de acción de un receptor acoplado a proteínas G.
Los receptores unidos a proteínas G muestran una estructura común con 7 dominios transmembrana, con el extremo amino terminal en el exterior y el carboxilo en el interior de la célula. Las zonas variables específicas de los distintos receptores suelen localizarse en extremo amino terminal que es el que se encarga del reconocimiento del ligando. También existen zonas variables en el extremo carboxilo terminal y en los loops intracelulares que conectan los segmentos transmembrana.

Los ligandos de los receptores unidos a proteínas G son muy diversos, desde iones o moléculas pequeñas hasta grandes proteínas. Hay evidencias que indican que en algunos casos los receptores pueden formar dímeros u oligómeros que podrían afectar a la activación de la proteína G como es el caso de la familia de receptores para glutamato. A pesar de la gran variedad y abundancia de receptores unidos a proteínas G que participan en las distintas rutas de señalización su estructura tridimensional aún no está totalmente resuelta. Existen dificultades para su cristalización por motivos de producción, purificación, estabilidad de los receptores y homogeneidad. El problema de la estabilidad se debe a que hay receptores que precisan detergentes especiales para su extracción que impiden la formación de cristales. La homogeneidad también es un problema, ya que en una misma célula hay gran variedad de GPCRs y se necesita aislar un único receptor en una cantidad y con una pureza suficientes para poderlo cristalizar. La rodopsina de bovinos es el modelo estructural de receptores unidos a proteínas G ya que es bastante estable y su estructura tridimensional se ha conseguido resolver con precisión. Basándose en la estructura molecular de este receptor, se han conseguido modelizar más de 900 receptores mediante métodos computacionales. Estos modelos están disponibles en: http://cssb.biology.gatech.edu/skolnick/files/gpcr/gpcr.html. Existen bases de datos de receptores unidos a proteínas G como GPCRDB que está disponible en http://www.gpcr.org/7tm/

Existe un gran interés en la resolución de la estructura de estos receptores para el diseño de fármacos. Más del 50% de los fármacos actuales tienen como diana receptores unidos a proteínas G y casi el 25% de los 200 fármacos más usados actúan sobre GPCRs.

Recientes estudios han demostrado que existen algunos receptores que se pueden unir a diferentes tipos de proteínas G, provocando a veces efectos no deseados. Existen receptores de dopamina que sólo varían en su fragmento intracitoplasmático que determina su unión a diferentes tipos de proteínas G. Se está investigando en el diseño de fármacos que actúen directamente sobre las proteínas G o sobre las proteínas intracitoplasmáticas que interaccionan con ellas.

La proteína G es un heterotrímero constituido por una subunidad alfa con actividad GTPasa y dos subunidades beta y gamma formando un dímero. El dímero beta-gamma se desacopla de la subunidad alfa cuando se activa la proteína G. Existen varias isoformas de estas subunidades cuya combinación define los distintos tipos de proteínas G. Existen 16 isoformas de subunidad alfa que se obtienen por splicing alternativo, 5 isoformas de subunidad beta y 14 isoformas de gamma. No todas las combinaciones posibles existen.

En estado de reposo el trímero está asociado y la subunidad alfa está unida a GDP (Guanosine DiPhosphate: guanosín difosfato). Cuando el receptor se une al ligando se producen cambios conformacionales en los "loops" intracelulares del receptor que disocian el trímero activando la proteína G. La subunidad alfa se separa del dímero beta-gamma y une GTP. La subunidad alfa y el dímero beta-gamma por separado pueden actuar sobre una gran gama de efectores diferentes como la adenilato ciclasa, las fosfodiesterasas, la fosfolipasa C o canales iónicos. Todos ellos activan cascadas de señalización intracelular. La proteína G activada actuará sobre un efector u otro según el isotipo de sus subunidades alfa, beta y gamma. Por ejemplo, en el caso de los receptores adrenérgicos la subunidad alfa puede mediar la liberación de Ca2+ por medio del retículo endoplásmico o abriendo canales iónicos en la membrana. En muchos casos un mismo efector puede ser activado por la subunidad alfa y por el dímero beta-gamma. El efecto del dímero beta-gamma puede ser sinérgico, independiente o antagonista con respecto al efecto de la subunidad alfa. Por ejemplo, el dímero gamma-beta y la subunidad alfa potencian la activación de la adenilato ciclasa II pero actúan antagónicamente con respecto a la adenilato ciclasa I.

La durabilidad del efecto de la proteína G activada depende de la actividad GTPasa de la subunidad alfa. Cada subtipo alfa tiene un rango de hidrólisis diferente. Una vez hidrolizado el GTP el trímero se reasocia y se inhibe la activación de efectores. Existen proteínas que actúan sobre diferentes estados de la proteína G, interactuando con ella mediante una serie de dominios concretos. Un tipo de estas proteínas son las AGS (Activator of G-protein Signaling : Activadoras de Señalización por proteínas G). Se especula que estas proteínas activan a proteínas G sin mediación de los receptores, incluyendo un tipo de proteínas G que no están en la membrana plasmática y se relacionan con el tráfico vesicular. Estas proteínas contienen “GPR motifs” (secuencia de 19 aminoácidos) que interaccionan con las proteínas G.

Existen proteínas que actúan como inhibidores de la disociación del GDP llamadas GDI (GDP Dissociation Inhibitor : inhbidor de la disociación de GDP). De hecho se considera al dímero beta-gamma como un GDI. Otro grupo de proteínas son las RGS (Regulator of G-protein Signalling: Regulador de la señalización de proteínas G) que potencian la actividad GTPasa de la subunidad alfa. Estas proteínas tienen el dominio GAP (GTPase-activating proteins) de unos 125 aminoácidos. Se han identificado unas 30 proteínas con este dominio. Estas proteínas RGS tienen otros dominios no-GAP como los dominios GGL, DEP o PDZ y sirven para relacionar la proteína G con otras proteínas y rutas de señalización. Existen además evidencias de la interacción de las RGS directamente con los receptores GPCRs. Del estudio de este grupo de proteínas están derivando nuevas estrategias para la fabricación u optimización de drogas. Con estas estrategias se podría corregir la rápida tolerancia a analgésicos opiáceos o potenciar agonistas endógenos o exógenos al suprimir los mecanismos de inhibición.

Vínculos externos de interés
Bibliografía