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Fibao Una perspectiva molecular en medicina
TEMAS
Complemento
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Fecha de Publicación: 5-3-2008 Última actualización : 5-3-2008
Resumen
El sistema del complemento es uno de los principales mecanismos de la inmunidad innata y el principal efector de la inmunidad mediada por anticuerpos. Del sistema del complemento forman parte la familia de las proteínas C que engloba unas 30 proteínas plasmáticas filogenéticamente muy conservadas con homólogos en vertebrados y en algunos invertebrados. El sistema del complemento interviene en la opsonización de patógenos y sus mecanismos efectores consiguen romper las membranas los patógenos formando poros y causando su destrucción. Es un sistema efector fundamental en la defensa frente a la infección. También participa en procesos inflamatorios locales y en la destrucción de células defectuosas del propio organismo.

El complemento aumenta su concentración en el plasma durante la infección, por lo que puede usarse con propósitos de diagnóstico clínico. Aún no se conocen en profundidad los mecanismos que regulan la síntesis de las proteínas del complemento pero se sabe que pueden sintetizarse en distintos tipos celulares como neuronas, monocitos y linfocitos entre otros. En hepatocitos se puede estimular su síntesis con IL-6 e IL-1beta. Se conocen tres vías de activación del sistema del complemento: la vía clásica, la vía de las lectinas y la vía alternativa. Las tres vías confluyen en la formación y activación de la proteasa C3 convertasa, seguida de la activación de la C5 convertasa. La C3 y la C5 convertasas activan diversas rutas que terminan en la producción de péptidos mediadores de la inflamación, la opsonización de agentes patógenos y la eliminación de inmunocomplejos entre otros efectos.
Concepto
La animación describe las distintas vías del sistema del complemento
El complemento es un mecanismo efector crucial en la respuesta sistema inmune tanto innata como adaptativa especialmente importante en la defensa frente a patógenos. El sistema del complemento actúa siguiendo un complejo mecanismo de activación en cascada

Para que el complemento lleve a cabo sus funciones es necesario la formación y activación de las proteasas C3 y C5 convertasas. Se conocen tres rutas para la activación de C3 convertasa: la vía clásica, la alternativa y la de las lectinas. En las distintas rutas de activación se originan péptidos que también participan en la inflamación. La vía de las lectinas y la vía clásica se inician con el reconocimiento de moléculas extrañas, proteínas o carbohidratos, en la superficie de los agentes patógenos. La vía alternativa se inicia al unirse espontáneamente un componente activado del complemento a la superficie del patógeno. En cada una de las tres vías intervienen un conjunto de proteínas del complemento diferentes. A continuación se describen cada una de las tres vías de activación:
  • Vía clásica. La primera proteína que interviene es la proteína C1. Esta proteína está formada por 6 subunidades: una subunidad C1q, dos C1s y dos C1r. Las subunidades C1q cambian de conformación al reconocer antígenos de la superficie del patógeno activando a las subunidades C1r que cortan a las subunidades C1s convirtiéndolas en serin-proteasas activas. C1s actúa primero sobre C4 generando C4b que se une a la superficie del patógeno. C4b une C2 y lo inmoviliza en la membrana permitiendo que sea fragmentado por C1s generando C2b que también tiene actividad serin-proteasa. C4b y C2b forman la C3 convertasa de la ruta clásica. (Ver animación)
  • Vía de las lectinas. La primera proteína de la vía de las lectinas es la lectina fijadora de manano (MBL: Mannan-Binding Lectin). Normalmente esta proteína se encuentra a baja concentración en el plasma aumentando en la fase aguda de la respuesta inmune innata. La MBL es muy similar estructuralmente a C1q, con 6 cabezas globulares formando un complejo con cuatro proteasas, dos MASP-1 y dos MASP-2 que son proteínas similares a C1r y C1s. Al reconocer y unirse a los polisacáridos bacterianos fragmenta C4 y C2, formándose la misma C3 convertasa que en la vía clásica. Esta vía es fundamental durante la infancia. Se ha observado que niños deficientes en MBL sufren muchas más infecciones en la infancia temprana.
  • Vía alternativa. La ruta alternativa no requiere el reconocimiento de una molécula extraña en la superficie del patógeno y puede iniciarse por la formación espontánea de C3-H2O, que es una forma distinta de C3 originada por la hidrólisis de un enlace tioéster. La C3-H2O es capaz de unirse al factor B. Al unirse a la C3-H2O el factor B puede ser fragmentado por el factor D, una proteasa del suero que se encuentra activa de forma constitutiva, formando los fragmentos Ba y Bb. El fragmento Bb permanece asociado a C3-H2O formando una C3 convertasa que permanece soluble. Esta convertasa, mediante su dominio serin-proteasa rompe moléculas de C3 generando nuevos fragmentos C3b y C3a. Si no se une a una superficie celular el fragmento C3b se degrada. En la superficie celular se asocia con otra molécula de factor B. El factor D actúa sobre este complejo C3bB en la membrana formando C3bBb al cortar al factor B. El complejo C3bBb es la C3 convertasa de la vía alternativa. En esta serie de pasos proteolíticos interviene la properdina o factor P que estabiliza las interacciones proteína-proteína, especialmente las del complejo enzimático C3bBb o C3 convertasa de la vía alternativa. En el control de la activación del complemento por esta vía son muy importantes las proteínas reguladoras del complemento expresadas en la superficie de las células propias. El fragmento C3b, necesario para la formación de la C3 convertasa, se une de manera inespecífica a cualquier superficie celular pudiendo activar el complemento sobre la membrana de células propias. Las proteínas reguladoras del complemento impiden la formación de C3bBb en la superficie de las células propias. Algunas de estas moléculas reguladoras del complemento son el receptor del complemento 1 (CR1: Complement Receptor 1), el factor acelerador de caída (DAF: Decay-Accelerating Factor) y el factor de proteólisis de membrana (MCP: Membrane Cofactor of Proteolysis) entre otros. Estas proteínas desplazan al péptido Bb o hidrolizan con ayuda del factor I el péptido C3b formándose iC3b. (Ver animación)
Las tres vías convergen en la activación de la C3 convertasa. La C3 convertasa cataliza la rotura de C3 en C3a y C3b que se acumula en la membrana. C3 es la proteína del complemento más abundante y una sóla molécula de C3 convertasa puede catalizar la síntesis de hasta 1000 moléculas de C3b que se unen por enlace tioéster a la membrana. La proteína C3b en la membrana es la primera señal para la opsonización del patógeno. Una vez acumulada gran cantidad de C3b se forma la C5 convertasa al unirse una molécula de C3b a la C3 convertasa. Por tanto la C5 convertasa está formada por las subunidades C4b,2b,3b en el caso de la vía clásica y de las lectinas y por las subunidades C3b,3b,Bb en la vía alternativa. La C5 convertasa permite la unión de C5 que es fragmentada por la subunidad C2b o Bb, según la convertasa que sea, formándose los fragmentos C5a y C5b quedando el fragmento C5b unido a la superficie celular.

Los fagocitos pueden llevar a cabo la fagocitosis de patógenos marcados con las moléculas de complemento ya que presentan receptores de complemento como el receptor del complemento 1 (CR1) que interactúa con péptidos como el C3b. Es importante señalar que para que se produzca la fagocitosis es necesaria además la activación de los fagocitos por medio del péptido soluble C5a.

Además de activar la fagocitosis de patógenos el complemento es un potente efector capaz de forma auténticos poros en la superficie del patógeno. Una vez formada la C5 convertasa (C3bC3bBb o C4bC2bC3b) se liberan C5b y C5a. C5b queda adherido en la superficie del patógeno y une otros componentes del complemento. Primero se une C6 y luego C7. C7 sufre un cambio conformacional exponiendo restos hidrofóbicos con los que se anclará en la membrana del patógeno. A continuación se une C8 que al igual que C7 también se ancla a la membrana. La unión de C8 permite la polimerización de entre 10 a 16 moléculas C9 en forma de anillo constituyendo un poro en la membrana. El poro formado por las moléculas de C9 forma un canal de unos 10 nanómetros de diámetro que permite el paso de solutos y agua e incluso enzimas hidrolíticas como la lisozima, comprometiendo drásticamente la homeostasis celular y provocando la destrucción del patógeno.

Además de la proteína C5a que activa a fagocitos, en el proceso de activación del complemento se producen otras proteínas solubles pequeñas como la C3a y la C4a que actúan sobre receptores específicos y estimulan las respuestas inflamatorias locales. Estas proteínas se conocen como anafilotoxinas. La C5a es la más estable y activa. Las anafilotoxinas inducen la contracción del músculo liso de vasos sanguíneos e incrementan la permeabilidad celular. C5a y C3a actúan además sobre las células endoteliales de los vasos para que produzcan moléculas de adhesión y también pueden activar a mastocitos para que liberen histaminas y TNF-alfa. La liberación de todas estas moléculas hace que células fagocíticas y otras células del sistema inmune acudan a la región afectada.

El complemento tiene un papel fundamental en la respuesta inmune innata pero estudios recientes han demostrado que también puede tener un papel regulador en la respuesta inmune adquirida y actuar como puente entre ambas. Estudios relacionados con el rechazo a trasplantes en ratones indican que C3a y C5a pueden estimular o inhibir a los linfocitos T. Otros estudios en la misma línea de investigación muestran datos que involucran al complemento con la producción de anticuerpos ya que en ratones deficientes en C3 se producen menos anticuerpos.

Alteraciones en el sistema del complemento están relacionadas con múltiples patologías como asma, artritis, vasculitis, uveítis, queratitis, degeneración macular propensión a infecciones o procesos autoinmunes. Actualmente se trata de diseñar fármacos que actúen sobre distintos receptores de moléculas del complemento para el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo el compuesto W-54011, que está aún en pruebas preclínicas, es un antagonista para el receptor de C5a. Este compuesto se está estudiando como fármaco para el tratamiento de la artritis.
Bibliografía