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TEMAS
Oncogenes
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Fecha de Publicación: 5-3-2008 Última actualización : 6-3-2008
Resumen
En un organismo normal la proliferación y la muerte celular programada (apoptosis) son procesos fundamentales para el correcto desarrollo y funcionamiento del organismo que están, por tanto, muy finamente regulados. Alteraciones tanto en la proliferación celular como en los procesos de apoptosis pueden originar situaciones patológicas como el cáncer. El desarrollo de un cáncer requiere la acumulación de una serie de mutaciones somáticas para originar un tumor maligno y su transmisión a las células hijas. Las células cancerosas tienen dos características principales:
  • Se dividen sin control dentro del organismo.
  • Además de su capacidad proliferativa, tienen la capacidad de invadir y colonizar otros lugares del organimo.
En el proceso de división celular participan numerosos genes sometidos a un sistema de regulación muy controlado que depende también del tipo celular. Cada proceso canceroso es resultado de un proceso muy específico, en el que pueden participar combinaciones características de mutaciones responsables en conjunto del desarrollo del tumor. Esta variabilidad supone una mayor dificultad a la hora de diseñar un tratamiento específico. Genes que suelen estar afectados en el cáncer suelen ser genes que participan en el control del ciclo celular. Estos genes se pueden agrupar en dos grupos principales:
  • Los genes supresores de tumores. Son genes que frenan el avance del ciclo celular. Para que se produzca una pérdida de su función es necesaria la mutación de ambos alelos presentes en la célula.
  • Los oncogenes. Son versiones mutadas de los protooncogenes. Los protooncogenes estimulan el avance del ciclo celular.
Además de portar alteraciones en su material genético las células cancerosas han de superar otros mecanismos de control como el sistema inmune.
Concepto
La animación resume brevemente el papel de los oncogenes en el proceso de carcinogénesis
Los oncogenes pueden ser genes que que actúan directamente en el ciclo celular como las ciclinas o genes que inducen la división celular alterando la red de señalización celular como los receptores de factores de crecimiento o los propios factores de crecimiento. Una célula tumoral puede presentar niveles de expresión de receptores de factores de crecimiento alterados o expresar receptores con afinidades alteradas. La formación de un tumor también se puede deber a la expresión excesiva de los propios factores de crecimiento o a su expresión por parte de células que no solían expresar estos factores.

Las alteraciones somáticas que hacen que un protooncogen se transforme en oncogen pueden ser de distinto tipo:
  • Mutación puntual. Esta mutación supone el cambio de una base nitrogenada del ADN por otra diferente. Dependiendo de dónde se produzca este cambio los efectos serán distintos pudiendo verse afectada la actividad de la proteína en distinto grado. Por ejemplo, un cambio de un sólo aminoácido en la proteína inhibidora del ciclo celular rb que le impide secuestrar a p53 puede suponer la entrada de la célula en fase s de forma independiente a las señales del medio.
  • Traslocación cromosómica. Es el cambio de ubicación de un fragmento de ADN dentro de un mismo cromosoma o entre cromosomas diferentes. Si la traslocación afecta a la secuencia de un protooncogen o a su región reguladora se puede generar un oncogen. Por ejemplo, una traslocación que elimine el promotor de p53 y haga que se exprese de forma constitutiva para la célula generaría un oncogén. El gen p53 estaría sobreexpresado perdiendo el control del ciclo celular ya que no habría cantidad suficiente de proteína pRb para mantenerlo inactivo en el citoplasma y se induciría la fase s.
  • Amplificación. Existen mecanismos celulares que copian una secuencia genética concreta y la añaden al genoma (ADN satélite). Si estos mecanismos copian un protooncogen el resultado será un incremento en el número de copias de este gen que produciría un exceso del producto del gen en la célula.
  • Delección. Esta alteración supone la pérdida de un fragmento de ADN más o menos largo que puede causar alteraciones en regiones reguladoras o la pérdida del marco de lectura (ORF: Open Reading Frame) y por tanto hacer que una proteína entera no se sintetice. En relación al desarrollo del cáncer este mecanismo puede afectar al promotor de un protooncogén o a un gen supresor de tumores provocando la pérdida de control sobre el gen.
Existen muchos factores que pueden provocar o favorecer las alteraciones descritas anteriormente:
  • Virus oncogénicos
  • Agentes químicos
  • Radiaciones ionizantes
En el caso de los virus oncogénicos el desarrollo de un cáncer se debe generalmente a la introducción del material génico del virus en el genoma celular alterando la regulación de la división del hospedador induciendo su división incontrolada. El virus puede introducir un oncogen (que puede proceder inicialmente del hospedador). También puede alterar el marco de lectura de un gen supresor de tumores o provocar la pérdida de la regulación de un oncogen al insertar un promotor vírico cerca del promotor del oncogen. Las proteínas víricas llamadas oncoproteínas interfieren en la maquinaria celular del hospedador.

Las radiaciones ionizantes como la radiación ultravioleta, los rayos X o las radiaciones nucleares de tipo alfa, beta y gamma pueden ceder su energía al ADN en un fenómeno llamado resonancia. Este aporte de energía hace más reactivas a las bases nitrogenadas provocando reacciones químicas entre ellas como la formación de dímeros de timina. Aunque existen mecanismos específicos como la fotoliasa para controlar la formación de estos dímeros es muy posible que estas radiaciones causen mutaciones puntuales o delecciones. La fuente de radiación puede tener relación con el sol, los alimentos, pruebas diagnósticas o tratamientos médicos o con la actividad profesional.

Existe una gran variedad de agentes químicos capaces de producir mutaciones como los hidrocarburos aromáticos, las aminas aromáticas nitrosaminadas o los agentes alquilantes. Algunos actúan directamente sobre el ADN, otros, como el benzopireno, generan productos carcinógenos al ser transformados por procesos biológicos de detoxificación como los llevados a cabo por el citocromo P450. El citocromo P450 hace más solubles ciertas sustancias para su excreción pero puede generar productos carcinógenos.

Uno de los puntos oscuros en los mecanismos de desarrollo del cáncer es la causa y los tipos de mutaciones que subyacen a la capacidad invasiva de los tumores malignos a través del establecimiento de metástasis.
Bibliografía