Medmol  
Fibao Una perspectiva molecular en medicina
TEMAS
Integrinas
Bookmark and Share
Fecha de Publicación: 29-8-2008 Última actualización : 29-8-2008
Resumen
Las integrinas forman parte de las moléculas de adhesión celular (CAMs: Cell Adhesion Molecules). Son proteínas de membrana formadas por dos cadenas, la alfa y la beta. Participan en interacciones con proteínas CAMs de otras superfamilias en las que se requiere, en muchos casos, la participación de cationes divalentes como el calcio o el magnesio. Las integrinas pueden interaccionar con componentes de la matriz extracelular y, a nivel intracelular, interaccionan con proteínas que las conectan funcionalmente con el citoesqueleto y con enzimas que desencadenan cascadas de señalización. Estas rutas de señalización son integradas en la célula junto con otras señales, a veces procedentes de otros tipos de CAMs, pudiendo respuestas tan diversas como la proliferación, la migración, la diferenciación, la muerte o la activación, según el caso. Su participación en procesos celulares básicos hace que las CAMs sean fundamentales en procesos como la embriogénesis o la regeneración de tejidos. Las integrinas juegan un papel importante en la patogenia de múltiples enfermedades autoinmunes y en el desarrollo de metástasis en los procesos tumorales.
Concepto
La animación describe algunas interacciones que pueden establecer las integrinas. Las integrinas pueden reconocer y unirse a elementos situados en el espacio extracelular como proteínas de la matriz y elementos del espacio intracelular.
La familia de las integrinas incluye un amplio grupo de proteínas heterodiméricas constituidas por dos subunidades transmembrana denominadas cadena alfa y cadena beta. Las diferentes subfamilias de integrinas se clasifican según el tipo de cadena beta que poseen. Hasta ahora se conocen unas 16 cadenas alfa y unas 8 cadenas beta diferentes que combinándose de forma específica generan 20 integrinas diferentes. En el extremo amino terminal de las cadenas alfa hay 7 u 8 regiones homólogas tipo integrina, la región tercera y cuarta en algunos casos se unen a cationes divalentes (Ca++, Mg++). Los cationes ejercen un papel clave en la función adherente de las integrinas. Las cadenas beta son glicoproteínas transmembrana que poseen regiones muy conservadas en la porción extracelular. Ambas cadenas poseen regiones ricas en cisteínas que participan en la formación de puentes disulfuro intracatenarios. La cadena alfa suele ser la principal responsable de la interacción con el ligando

Las integrinas tienen un dominio citoplasmático pequeño que no genera señales intracelulares directamente. Pueden interaccionar con proteínas adaptadoras originando señales intracelulares al unirse a sus ligandos. Generalmente las integrinas se agrupan en los complejos de adhesión focal en la membrana donde se asocian a proteínas citoplasmáticas como la talina y la actina alfa, que a su vez interaccionan con proteínas unidas al citoesqueleto como la vinculina, la tensina y la actina. En estos complejos se asocian también proteínas intracelulares involucradas en la generación de señales de activación como la quinasa de adhesión focal (FAK: Focal Adhesion Kinase), serin/treonin quinasas como la proteín quinasa C (PKC: Protein Kinase C). Estas enzimas generan cascadas de señalización celular que dirigen fenómenos como la reorganización del citoesqueleto o la inducción de genes. Estas señales pueden tener efecto sinérgico o antagónico con rutas activadas por otros receptores celulares produciéndose complejos procesos de integración de señales que convergen en puntos comunes y finalmente resultan en respuestas de activación, proliferación, diferenciación o muerte celular.

Las diferentes subfamilias de integrinas, clasificadas según su cadena beta, tienen varias nomenclaturas. Tres importantes subfamilias son la subfamilia beta-1, la beta-2 y la beta-7.

Las proteínas de la subfamilia beta-1 se caracterizan por presentar la cadena beta-1 de tipo CD29. Su cadena alfa puede ser de varios tipos. En este grupo se incluyen las proteínas VLA (Very Late Activation) con 6 tipos diferentes de cadena alfa (CD49a-f) que generan las proteínas VLA1, VLA2, VLA3, VLA4, VLA5 y VLA6. Las proteínas VLA se expresan en la mayor parte de las células del organismo, excepto en los granulocitos. En basófilos y neutrófilos no existen este tipo de integrinas y sólo en eosinófilos se expresa la integrina VLA4 (alfa-4/beta-1). Los linfocitos expresan diversas integrinas beta-1 especialmente si están activados ya que se ha comprobado un incremento significativo días después de la activación.

Las integrinas que comparten la cadena beta-2, conocida como CD18, se denominan integrinas linfoides y se asocian a tres isoformas de cadena alfa que recibe el nombre de CD11 formando las integrinas:
  • LFA-1 (Lymphocyte Function-associated Antigen-1) o CD11a/CD18
  • MAC-1, CR3 o CD11b/CD18
  • p150,95 o CD11c/CD18
Estas integrinas se localizan en los leucocitos y participan en la adhesión a las células endoteliales activadas, necesaria para la extravasación de los linfocitos a través del endotelio hacia el foco inflamatorio y en la quimiotaxis de los leucocitos hacia los sitios de inflamación.

Los miembros de la subfamilia de las integrinas beta-7 se expresan principalmente en linfocitos localizados en placas de Peyer, en la lámina propia y en el epitelio intestinal.

La afinidad de las integrinas por sus ligandos varía y depende principalmente del estado conformacional del heterodímero y de la densidad y localización de las integrinas en la membrana. Los factores que producen la activación celular de linfocitos, como antígenos o citocinas, inducen indirectamente el cambio en la conformación de las integrinas aumentando su afinidad por el ligando. Los cambios en la distribución de integrinas en la membrana celular parecen estar causados por modificaciones del citoesqueleto que ocurren como consecuencia de las señales intracelulares generadas durante la activación celular. La presencia de cationes divalentes también puede influir en la conformación de las integrinas afectando las interacciones con sus ligandos.

Las integrinas median interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular. Se unen a proteínas de la matriz extracelular como la fibronectina y la laminina, a otras moléculas de adhesión como las ICAM-1 de la superfamilia de las inmunoglobulinas o a moléculas solubles como el fibrinógeno y el Factor de von Willebrand relacionadas con la coagulación. La unión entre las integrinas y componentes de la matriz extracelular como la laminina se lleva a cabo gracias a las regiones MIDAS (Metal Ion-Dependent Adhesion Site) formadas por dos subunidades de la cadena alfa junto con el átomo de calcio. La región MIDAS reconoce la secuencia de aminoácidos RGDS presente en la fibronectina. Esta secuencia se introduce en el hueco formado por las dos subunidades y el residuo de aspartato (D) se une por coordinación al ión de calcio.

Las integrinas median interacciones en una gran variedad de células. Así, por ejemplo, las plaquetas activadas usan la proteína VLA-2 para su adhesión al colágeno, y la VLA-6 para interaccionar con la laminina. Las células endoteliales también se pueden unir al colágeno y a la laminina mediante VLA-2. La VLA-4, ligando para las moléculas de adhesión vascular de tipo I (VCAM-I: Vascular Cell Adhesion Molecules-I), se expresa de forma diferencial de modo que está presente en monocitos, linfocitos T y B y eosinófilos, pero no en neutrófilos y basófilos. Este patrón de expresión puede que sea un mecanismo de reclutamiento selectivo de leucocitos ante diferentes condiciones.

Las integrinas son moléculas clave en un gran número de procesos. Defectos en su síntesis pueden originar graves trastornos como la deficiencia de adhesión leucocitaria tipo I. Esta enfermedad se debe a una deficiencia autosómica recesiva que provoca un defecto en las integrinas de tipo beta-2. Esta deficiencia afecta a procesos dependientes de adhesión leucocitaria como la fagocitosis de organismos opsonizados (ver el sistema del complemento) ya que el receptor de iC3b es una integrina

Actualmente se han aprobado dos fármacos que actúan sobre las interacciones de las integrinas. Se trata de dos anticuerpos monoclonales humanizados que actúan reconociendo e interaccionando con dos integrinas. El efalizumab que interacciona con la integrina LFA-1 y se aplica en el tratamiento de las placas cronificadas de enfermos con psoriasis, y el natalizumab que interacciona con VLA-4 y se emplea en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
Bibliografía