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TEMAS
Presentación Antigénica
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Fecha de Publicación: 24-12-2008 Última actualización : 24-12-2008
Resumen
La presentación antigénica es un proceso crucial en la activación específica de células inmunes ante un antígeno. En la presentación antigénica se produce un proceso de reconocimiento molecular entre moléculas del sistema MHC (Major histocompatibility complex: Complejo mayor de histocompatibilidad) que portan el péptido antigénico y moléculas TCR (T cell receptor). Las células implicadas en el proceso son, por un lado, las células presentadoras que muestran el complejo MHC-antígeno en su membrana y, por otro, los linfocitos T que aportan sus receptores específicos de membrana denominados TCRs. La activación de la célula T no sólo exige que exista un reconocimiento molecular entre el complejo MHC-antígeno y el TCR sino que requiere un conjunto adicional de interacciones entre proteínas de membrana de ambas células y factores solubles. La complejidad del proceso ha hecho que se llame sinapsis inmune al conjunto de interacciones que tienen lugar en la interfaz entre la célula T y la célula presentadora..

Las células presentadoras de antígeno tienen la misión de procesar un patógeno y exponer sus antígenos en la superficie de su membrana para activar a los linfocitos T de forma específica. Dependiendo del tipo de antígeno y de la ruta de procesamiento los antígenos pueden presentarse vía clase I (MHC-I) o vía clase II (MHC-II) lo que desencadenará un tipo de respuesta distinta. Casi todas las células del organismo expresan moléculas MHC-I en su membrana, pero sólo las células presentadoras especializadas llamadas APC (Antigen Presenting Cells) presentan moléculas MHC-II. Son células APC las células dendríticas, las células de Langerhans de la piel, los macrófagos y los linfocitos B.
Concepto
La animación muestra de forma esquemática el proceso de presentación antigénica
Los linfocítos T reconocen específicamente antígenos asociados a MHC mediante los receptores de membrana llamados TCR (T-Cell Receptors). Los TCR son la base de la especificidad de la respuesta inmune celular interviniendo también en la respuesta humoral. Cada individuo porta un variado repertorio de TCRs (compuesto por unos 2.5 x 107 receptores distintos) con una secuencia y una topología especial que permite el reconocimiento específico de antígenos asociados a moléculas MHC de clase I y de clase II localizadas en la membrana de las células que presentan los antígenos. Cada linfocito T tiene un receptor TCR diferente que se activa por la interacción específica con un péptido antigénico. La base molecular de esta variedad en los receptores TCR son los procesos de recombinación entre los diferentes genes del TCR.

Las moléculas MHC podríamos decir que de algún modo determinan la identidad de una célula, ya que la combinación de alelos de los genes del MHC que tiene cada individuo es muy específica. El reconocimiento de las moléculas MHC en la membrana de una célula supone para el sistema inmune el reconocimiento de lo propio. La razón de la enorme variedad de moléculas MHC está en la gran variedad de alelos existentes y las múltiples combinaciones que pueden generarse, lo que hace que cada individuo tenga un patrón muy específico. Probablemente un punto adicional de complejidad lo aportan los péptidos propios que, en ausencia de antígenos extraños, rellenan las “binding-grooves” de las moléculas de MHC y que se ha propuesto sean muchas veces péptidos de MHC. Esta variabilidad es la base de la dificultad de realizar un trasplante sin que se produzca el rechazo ya que el órgano trasplantado no se reconoce como propio y es tratado como un elemento extraño por el sistema inmune del receptor.

En el proceso de formación de los linfocitos T y de selección del repertorio de células T se produce la destrucción del 98% de las células debido a los procesos de selección positiva y negativa que se producen en el timo. La selección positiva permite la supervivencia de las células T capaces de interactuar con células con receptores MHC de clase I o II. En la selección negativa se eliminan los linfocitos T autorreactivos capaces de reaccionar contra antígenos propios unidos a MHC. Los linfocitos supervivientes se desarrollan expresando los receptores TCR/CD3 y uno de los dos coreceptores CD8 o CD4. El CD3 y bien el CD4 o el CD8 son las principales moléculas de membrana que se encargan del co-reconocimiento para la activación de la célula en la sinapsis inmunológica, ya que no basta con el reconocimiento entre el TCR y el complejo antígeno-MHC, sino que se precisa una interacción más compleja para que se produzca la activación.

Existen dos vías principales de presentación del antígeno: vía clase I y vía clase II.
  • Las moléculas MHC-I estimulan la acción de las células T citotóxicas CD8 positivas que son capaces de destruir a las células que presentan el antígeno tras el reconocimiento específico entre TCR y el péptido antigénico presentado en clase I. Las moléculas MHC de clase I se expresan en casi todas las células del organismo.
  • La vía MHC-II es propia de las APC. Cuando se produce el reconocimiento específico entre TCR y antígeno asociado a clase II las células presentadoras APC estimulan la activación de linfocitos CD4, que a su vez disparan complejas respuestas del sistema inmune. Estas respuestas suelen esquematizarse en los perfiles Th1 y Th2. En el perfil Th1 predomina la respuesta mediada por IL-2 e IFN-gamma que disparan especialmente la acción efectora de linfocitos T citotóxicos y de macrófagos. En perfil TH2 predominan las interleuquinas IL4, IL5, IL6 e IL10 que hacen especiales protagonistas de la respuesta a los linfocitos B y a los eosinófilos.
El sistema inmune ha evolucionado de forma paralela para reaccionar ante distintos tipos de patógenos. Esto se pone de manifiesto en las diferentes vías de procesamiento que puede seguir un antígeno según su origen y su vía de entrada. Unas vías de procesamiento acaban en la presentación vía clase I y otras en la presentación vía clase II.

En el interior de todas las células se produce una constante renovación de proteínas, así como la proteolisis de las proteínas defectuosas. Este proceso se realiza fundamentalmente en el proteasoma. Algunas proteínas de origen vírico también van a ser degradadas por esta vía. La destrucción de células infectadas por virus o de células tumorales (con proteínas defectuosas) se produce al ser reconocidas por los linfocitos T citotóxicos CD8 positivos. Las células que expresan MHC-I están constantemente expresando antígenos propios que provienen de la degradación de proteínas en el proteasoma. Cuando aparecen antígenos que son reconocidos como extraños se produce el reconocimiento por parte del TCR/CD3 y del CD8 de los linfocitos T citotóxicos que lisan a las células que presentan estos antígenos. Por un lado el reconocimiento activa vías apoptóticas en el interior de las células y también las propias células T citotóxicas pueden formar poros en la membrana de las células a destruir.

Los productos del proteasoma son péptidos y la mayoría de ellos son degradados por peptidasas citosólicas. Sólo una pequeña parte de los péptidos son unidos a un transportador del retículo llamado TAP (Transporter associated with Antigen Processing) y con gasto de energía son traslocados al interior del retículo endoplásmico. En el retículo existe una peptidasa que limita la presentación antigénica a los péptidos con un tamaño óptimo para la unión a MHC-I. Citoquinas producidas durante la inflamación inducen el reemplazo de un proteasoma constitutivo por subunidades alternativas y dirigen el ensamblaje de los inmunoproteasomas. De esta forma se aumenta la capacidad de presentación antigénica al originarse un conjunto de péptidos cuantitativa y cualitativamente diferentes comparados con el conjunto de péptidos formado por el proteasoma constitutivo. Una vez en el retículo se cargan los antígenos en la molécula MHC-I. Estas moléculas MHC-I, ensambladas en el retículo, tras su carga con péptidos son exportadas por vesículas a la membrana.

La molécula de MHC-II, se ensambla también en el retículo. La carga de antígeno se realiza a pH ácido en vesículas de la ruta endosomal-lisosomal debido al origen de los péptidos a presentar que proceden principalmente de fagocitosis. Las células APC endocitan material extracelular. Procesan en lisosomas todo lo que fagocitan generando péptidos. Estos péptidos alcanzan los compartimentos endosómicos específicos para clase II en los que el bajo pH induce cambios conformacionales en la molécula de clase II que acopla en sus binding-grooves” los péptidos antigénicos y adopta la conformación adecuada para interactuar con el TCR. Aquí el tamaño de los péptidos cargados no es un requisito tan restrictivo como en la presentación vía clase I. Existen fenómenos de reciclado de moléculas MHC-II en los que desde la membrana son internalizadas por vesículas.

Las células dendríticas que también presentan antígenos vía MHC-II migran a los ganglios linfáticos y al timo. Allí es donde se produce el reconocimiento por parte de los linfocitos T CD4 positivos. Este reconocimiento no está aún completamente comprendido y desencadena una respuesta u otra dependiendo de la naturaleza del antígeno que se presenta vía MHC-II. Para activar a los linfocitos T CD4 positivos se precisan dos señales. Una es el reconocimiento del MHC-II por parte del TCR. La otra señal es compleja y proviene de sustancias como la interleuquina-1 (IL-1) producida por macrófagos o de señales coestimuladoras como la producida por el reconocimiento entre B7 (de la APC) y CD28 (del linfocito). La doble señal (TCR+CD28) activa al linfocito T helper para proliferar y segregar gran variedad de interleuquinas como la IL-2, que tiene un efecto de autoestimulación en el propio linfocito T helper. También se activan mecanismos de insensibilización de otras señales.

La activación de una célula T CD4 positiva implica su diferenciación en uno de los dos subtipos posibles, Th1 o Th2. La diferenciación está mediada por las células dendríticas entre otros factores. Los linfocitos T de tipo Th1 secretan IL-2 e interferon-gamma (IFN-gamma) y están implicados en la activación de linfocitos T citotóxicos y macrófagos. Los linfocitos Th2 secretan IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 y activan a eosinófilos y linfocitos B, que pasan a ser células plasmáticas productoras de anticuerpos. La IL-4 es la responsable del cambio de isotipo de las inmunoglobulinas producidas.

Los lifocitos B expresan en su membrana los receptores BCR (B-cell receptor) que pueden reconocer específicamente un antígeno. Los anticuerpos que producirá una célula B una vez activada son la versión secretada de los BCR y reconocen el mismo antígeno. Además los linfocitos B son células APC por lo que pueden internalizar, degradar y presentar los antígenos asociados a las moléculas de MHC de clase II que expresan en su membrana. De esta forma los linfocitos B también pueden presentar antígenos a la célula T CD4 positiva conectando ambos sistemas de respuesta.
Bibliografía