Medmol  
Fibao Una perspectiva molecular en medicina
TEMAS
Características genéticas y antigénicas del virus de la gripe porcina de 2009
Bookmark and Share
Fecha de Publicación: 3-6-2009 Última actualización : 3-6-2009
Resumen
Desde su identificación en 2009 un virus de tipo A(H1N1) que contiene una combinación única de segmentos génicos procedente de líneas porcinas de Norte América y Eurasia ha continuado circulando en humanos. La pérdida de similitud entre los virus 2009 A(H1N1) y los virus más cercanos genéticamente indican que sus segmentos génicos han estado circulando sin ser detectados durante un período amplio de tiempo. Su baja diversidad genética indica que su introducción en humanos comenzó a partir de un único suceso o a partir de varios sucesos pero por virus muy similares. En los virus A(H1N1) circulantes actualmente no se han detectado marcadores de adaptación a humanos, haciendo pensar que sean otros determinantes moleculares aún por conocer los responsables de la transmisión de humano a humano. Antigénicamente los virus son homogéneos siendo similares al virus porcino A(H1N1) de Norte América y distintos de los virus de la gripe humana estacional de tipo A(H1N1).
Concepto
La figura muestra el origen del actual virus de la gripe H1N1 2009 mostrando con códigos de color la procedencia de cada uno de los segmentos génicos del actual virus.
Las pandemias de gripe surgen cuando aparece un virus de la gripe portando una hemaglutinina para la que no hay o hay poca inmunidad en la población por lo que se transmite eficientemente de humano a humano. Los genomas de las últimas 3 pandemias de gripe (1918 H1N1, 1957 H2N2 y 1968 H3N2) se originaron todos parcial o totalmente a partir de reservorios no humanos del virus de la gripe. Los genes de hemaglutinina (HA) de las últimas pandemias provenían de virus de la gripe aviar.

Virus de la gripe A(H1N1) fueron inicialmente aislados en animales porcinos en 1930 y son antigénicamente similares al virus humano 1918 A(H1N1). Desde 1930 hasta 1990 los virus de la gripe porcina clásica circularon limitados a los animales porcinos y permanecieron antigénicamente bastante estables. Alrededor de 1998 el clásico virus de la gripe porcina se combinó con virus humanos de tipo A(H3N2) y con un virus de la gripe aviar americano de subtipo desconocido resultando en la emergencia de un nuevo virus triple recombinante que se denominó rH3N2 y que infectó a animales porcinos en Norte América. Una posterior recombinación del virus rH3N2 con el clásico H1N1 virus porcino se cree que es lo que ha dado lugar a la generación de las variantes triple recombinantes porcinas con subtipos A(H1N1) y A(H1N2). Además también en Asia se han detectado variantes triple recombinantes del virus de la gripe porcina. Desde 1999 se ha producido divergencia antigénica entre las variantes triple recombinantes de subtipo H1.

Virus de tipo A(H1N1) circularon en humanos desde 1918 hasta la pandemia de 1957 que fue por un virus con subtipo A(H2N2). Durante este período había población inmunizada frente a los virus de subtipo H1N1 debido a la exposición al virus de la pandemia de 1918 pero más adelantes en 1977 reapareció un virus H1N1 de 1950. Desde 1977 hasta 2009 tuvo lugar una evolución en los antígenos del virus H1N1 que hizo necesario realizar 8 actualizaciones del componente H1 en las vacunas de la gripe.

La relativa estabilidad antigénica del virus A(H1N1) porcino con respecto al virus A(H1N1) humano ha creado un distanciamiento antigénico considerable entre el virus de la gripe estacional humana y el virus de la gripe porcina de subtipo H1. De este modo los animales porcinos se han convertido en un peligroso reservorio de virus H1 con posible potencial para causar pandemias en humanos.

En las últimas décadas tanto el virus porcino clásico como el de triple recombinante han sido ocasionalmente aislados en humanos. Aunque estas infecciones causaban enfermedad clínica con hospitalización e incluso muerte en algunos casos la transmisión de humano a humano era muy limitada.

En Abril de 2009 un nuevo virus A(H1N1) fue aislado en humanos en Méjico y USA. Los segmentos génicos NA y M eran de un linaje de virus porcino eurasiático. Estos virus derivaban a su vez de un virus influenza aviar que entró en la población porcina de Eurasia en 1979 y que no se había detectado fuera de Eurasia. Los segmentos génicos HA, NP y NS del virus eran de linaje relacionado con el virus de la gripe porcina clásico. Los segmentos PB2, PA y son de linaje relacionado con los virus porcinos triple recombinantes antes descritos. PB1 también es del linaje de los triple recombinantes pero su origen es ligeramente diferente a PB2 y PA.

Dada la historia de recombinaciones del virus de la gripe porcina es probable que existan otros recombinantes que no hayan sido detectados aún. La pobre vigilancia que se ha tenido sobre el virus de la gripe porcina y la observación de que el ancestro más cercano para cada segmento génico es de origen porcino sugiere que este virus haya estado circulando en todo el mundo entre el ganado porcino sin ser detectado. Recombinaciones en Asia o en América puede haber sido el origen de este nuevo virus.

Análisis de los genomas del virus 2009 A(H1N1) detectados en Méjico y USA ha permitido detectar 5 variantes menores para las que aún no se sabe sus características de transmisibilidad o patogenicidad. En los aislados de Méjico no se han identificado características moleculares asociadas a mayor transmisibilidad o virulencia. Algunos virus contienen sustituciones de aminoácidos en sitios importantes antigénicamente que los diferencian de la gripe estacional del mismo subtipo.

El virus 2009 A(H1N1) tiene la mutación S31N en M2 que se asocia a resistencia a antivirales de tipo adamantano pero se ha demostrado en ensayos funcionales que es sensible a oseltamivir y zanamivir. Todos los virus estudiados tanto en Méjico como en USA tienen el mismo patrón de resistencias. No se ha detectado ningún marcador genético asociado a resistencia a inhibidores de neuraminidasa.

Muchos de los marcadores moleculares asociados a la adaptación a humanos o a la generación de pandemias que estaban presentes en los virus 1918 H1N1 o H5N1 no están presentes en el actual virus 2009 A(H1N1). Todos los virus 2009 A(H1N1) analizados hasta la fecha tienen un aspártico (E) en la posición 627 en la proteína PB2 lo cual es llamativo ya que todos los virus de la gripe humanos tienen una lisina (K) en esta posición. La variante 627E es típica de virus de la gripe aviar. La proteína PB1-F2 ha sido previamente asociada con la elevada patogenicidad del virus de 1918 y del virus H5N1. Sin embargo en las muestras analizadas del actual virus 2009 A(H1N1) la proteína PB1-F2 está truncada y tiene un codón stop en la posición 12. La proteína NS1 también está truncada por un codón stop en la posición 220 lo que crea una delección del dominio de unión a proteínas PDZ que está involucrado en muchas vías de señalización implicadas en la patogenicidad del virus 1918 H1N1 y del altamente patogénico H5N1. Todo esto sugiere que debe haber nuevos determinantes moleculares responsables de la habilidad del virus 2009 A(H1N1) para replicarse y transmitirse en humanos.

Loa anticuerpos contra la glicoproteína de superficie HA (hemaglutinina) son clave para protegerse contra la infección y HA es el componente primario de las actuales vacunas contra la gripe. 18 virus 2009 A(H1N1) aislados en Méjico y 38 de EEUU han sido caracterizados con antisueros de hurón inmunizado frente a virus porcinos H1, virus porcinos que previamente habían infectado a humanos y virus representativos de la gripe estacional circulante de tipo H1 y H3.

Los virus 2009 A(H1N1) son antigénicamente homogéneos y son más similares al clásico virus de la gripe porcina de tipo A(H1N1) y al triple recombinante A(H1N1) de Norte América que ha estado infectando al ganado porcino y ocasionalmente al hombre durante los pasados 10 años en USA. En los virus 2009 A(H1N1) analizados hasta la fecha sólo se han encontrado unas cuantas sustituciones de aminoácidos en la HA que no tienen repercusión a nivel antigénico. Este rango de variación es incluso menor que el observado durante la estación de gripe.

Los antisueros de hurón contra la actual gripe estacional humana no reaccionan contra el virus 2009 A(H1N1). Esto no excluye que pueda haber una protección cruzada entre la gripe H1N1 estacional y la nueva gripe causada por el virus 2009 A(H1N1) en humanos. Este tipo de protección cruzada está aún por determinar y estudiar en profundidad.

La monitorización a nivel mundial de las propiedades genéticas y antigénicas del nuevo virus 2009 A(H1N1) continúa manteniendo la alerta para detectar cualquier cambio que pueda influir en la selección de candidatos para el desarrollo de vacunas o en las recomendaciones sobre el uso de antivirales.

Bibliografía