Medmol  
Fibao Una perspectiva molecular en medicina
TEMAS
Bases moleculares de las propiedades adictivas de las benzodiazepinas
Bookmark and Share
Fecha de Publicación: 24-2-2010 Última actualización : 24-2-2010
Resumen
Las benzodiazepinas son ampliamente usadas pero se ha demostrado que en individuos vulnerables pueden conducir a la adicción. Las drogas adictivas incrementan los niveles de dopamina y disparan adaptaciones sinápticas de larga duración en el sistema mesolímbico de recompensa que parece el inductor final de la conducta patológica. Se ha demostrado que las benzodiazepinas incrementan la actividad de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral a través de la modulación positiva de los receptores GABA tipoA en las interneuronas cercanas. Esta desinhibición de las neuronas dopaminérgicas dispara la plasticidad sináptica en terminaciones aferentes hacia esas neuronas dopaminérgicas. Así las benzodiazepinas comparten características farmacológicas con las drogas adictivas.
Concepto
Las benzodiazepinas se unen y activan a los receptores tipo A con subunidades alfa1 de las interneuronas del área tegmental ventral. Estas interneuronas normalmente inhiben la actividad de las neuronas dopaminérgicas en esa área cerebral. La activación de los receptores GABA tipo A por las benzodiazepinas reduce la inhibición que normalmente producen estas interneuronas sobre las neuronas dopaminérgicas. Esta desinhibición produce un reforzamiento de las sinapsis entre neuronas dopaminérgicas y glutaminérgicas, aumentando el número de receptores de glutamato y haciendo más excitables a las neuronas dopaminérgicas. Este mecanismo es el mismo que producen las recompensas naturales como la comida y el responsable de las propiedades adictivas de las drogas.
El uso crónico de fármacos puede conducir a la adicción que se inicia a través de circuitos específicos. Recientemente se ha resuelto cómo las benzodiazepinas afectan a la actividad de este circuito involucrado en la adicción a drogas.
 
La ansiedad, el insomnio e incluso la contractura muscular se tratan con benzodiazepinas. Tanto las benzodiazepinas convencionales, tipo valium y similares, como las más nuevas, tipo zolpidem, son adictivas. Esto limita el potencial terapéutico de este tipo de fármacos que, por otro lado, son seguros y tienen una gran cantidad de aplicaciones clínicas. La mayoría de las sustancias adictivas activan el mismo circuito cerebral: el sistema dopaminérgico que es también estimulado por “recompensas” naturales como la comida o el sexo. El vínculo que conecta las benzodiazepinas con este circuito dopaminérgico son los receptores GABA de tipo A que residen en las interneuronas inhibidoras. Estas interneuronas coordinan las salidas de las neuronas dopaminérgicas del area tegmental ventral del cerebro. Los receptores GABA de tipo A se ensamblan con 5 subunidades de varios tipos. Las benzodiazepinas parecen incrementar la estimulación de los receptores GABA de tipo A que contienen subunidades alfa1 en las interneuronas inhibidoras. Esto reduce la actividad inhibidora en las interneuronas incrementando la excitabilidad en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral. Esto es la base de la adicción que producen las benzodiazepinas.
 
Esquemáticamente podríamos decir que el comportamiento adictivo se inicia en el área tegmental ventral por el reforzamiento de las sinapsis glutaminérgicas excitatorias (tienen como neurotransmisor al glutamato) hacia las neuronas dopaminérgicas. Tal reforzamiento hace que se recluten receptores de glutamato de tipo AMPA sobre las neuronas dopaminérgicas que interactúan con las neuronas glutaminérgicas que liberan glutamato en las sinapsis.
 
Receptores GABA de tipo A conteniendo subunidades alfa 1 se encontraron a una gran densidad en las interneuronas inhibidoras, que son también la diana de las drogas opiáceas como la morfina. Recientes experimentos han demostrado que las benzodiazepinas y los opiáceos comparten las mismas interneuronas diana.
 
Aunque algunos hallazgos indican que la adicción a benzodiazepinas no es únicamente atribuible a los receptores GABA tipo A con subunidades alfa-1, el descubrimiento de este mecanismo molecular ha sido muy importante.
 
Dado que los receptores GABA tipo A con subunidades alfa-1 no son los responsables del efecto terapéutico de las benzodiazepinas queda abierta la posibilidad de diseñar nuevas benzodiazepinas en las que se disocien ambos efectos si se consigue disminuir su afinidad por la subunidad alfa 1 que parece la responsable de sus propiedades adictivas de las benzodiazepinas.
Bibliografía