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TEMAS
Los bacteriófagos como agentes terapéuticos
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Fecha de Publicación: 26-1-2011 Última actualización : 26-1-2011
Resumen
La rápida diseminación de cepas de bacterias patógenas resistentes a múltiples antibióticos plantea la necesidad de buscar alternativas terapéuticas distintas de estos fármacos. La terapia antibacteriana basada en fagos posee una serie de ventajas comparada con los antibióticos. En este tema analizamos las diversas consideraciones a tener en cuenta para lograr instaurar este tipo de terapia fuera de los países en los que su uso es tradicional.
Concepto
La figura ilustra el ciclo lítico de los bacteriófagos.

Los bacteriófagos, comúnmente llamados fagos, podrían considerarse los principales enemigos naturales de las bacterias. Han evolucionado junto con ellas para poblar todos los ambientes, desarrollando en esta evolución  una especificidad tremendamente elevada por la especie, e incluso la cepa bacteriana que infectan.


Teniendo esto en cuenta, no es de extrañar que los fagos fueran, prácticamente desde su descubrimiento y aislamiento, objetivo de estudio como agentes terapéuticos ideales para combatir las enfermedades bacterianas. El primer uso de un bacteriófago como terapia fue en 1917 para tratar la disentería bacteriana. El éxito obtenido llevó a la creación de diversas compañías y laboratorios comerciales en Estados Unidos, Francia y Alemania, que producían preparaciones de fagos a partir de cultivos lisados y estériles de la bacteria diana. La terapia con fagos tuvo un uso extensivo hasta los años 30, aunque tras la Segunda Guerra Mundial este uso comenzó a disminuir en favor de los recién descubiertos antibióticos de amplio espectro.


No cabe duda del impacto que ha tenido para la sociedad el uso de los antibióticos. Gracias a ellos, han podido combatirse epidemias y enfermedades que hasta entonces eran graves e incluso mortales. Los antibióticos han sido uno de los principales artífices del aumento de la esperanza de vida en los países civilizados. Sin embargo, esta bondad de los antibióticos ha traído consigo lo que podría llamarse una “cultura del antibiótico”.  Por poner un ejemplo, en los hospitales de Estados Unidos  se administran diariamente 190 millones de dosis de antibióticos. Fuera de los hospitales, se prescriben 133 millones de tratamientos con antibióticos cada año, pero se estima que más del 50% de estas prescripciones no son necesarias.


Este uso erróneo y excesivo de los antibióticos, junto con algunas prácticas inadecuadas del control de las infecciones, supone una tremenda presión selectiva en las bacterias, que favorece a aquellas que gozan de mecanismos naturales de defensa contra los antibióticos. Como consecuencia, se estima que alrededor del 70% de las bacterias que causan infecciones en los hospitales son resistentes a al menos uno de los antibióticos más comunes. Algunos de estos microorganismos han llegado a hacerse resistentes a todos los antibióticos aprobados y sólo pueden combatirse con fármacos experimentales o potencialmente tóxicos para el paciente.


Ventajas de los fagos


El problema de la resistencia bacteriana a los antibióticos puede encararse desde diversas perspectivas, desde la educación de la población y de los médicos para implantar un uso correcto de los antibióticos,  hasta la búsqueda de alternativas terapéuticas a estos compuestos. Los fagos pertenecen a este último frente de batalla contra las infecciones.
¿Qué hace a los fagos tan idóneos para este uso? La primera ventaja evidente es su especificidad. Al contrario que los antibióticos, que son de amplio espectro, los fagos están evolutivamente seleccionados para infectar una sola especie bacteriana. En muchos casos, esta especificidad se reduce a una cepa concreta. Este es el secreto de la ausencia de efectos secundarios en los estudios realizados con fagos como terapia. Los fagos son ecológicamente seguros, ya que son incapaces de infectar las células y tejidos de los pacientes. El hecho de que sean virus hace que su población se autorregule: si hay bacterias que infectar, los fagos se multiplican; cuando se acaban las bacterias, se acaban los fagos. Este punto implica que las dosis de fago a suministrar son tremendamente pequeñas en comparación con las dosis de antibióticos que se prescriben. Además, los antibióticos son eliminados del cuerpo de forma natural, por lo que su utilización requiere normalmente la administración de dosis regulares. Por el contrario, con los fagos suele bastar una dosis inicial que provoque el inicio de la infección a las bacterias. Finalmente, su producción es sencilla y barata.


Condicionantes prácticos para el uso de fagos como terapia


El principal condicionante que se presenta a la hora de considerar la terapia con fagos es la necesidad de conocer con anterioridad la cepa bacteriana que hay que tratar. Esto implica normalmente el aislamiento y caracterización de la misma, junto con la selección del fago que la infecta a partir de colecciones de fagos previamente caracterizadas. Es decir, se necesita hacer un test previo in vitro y la colección de fagos debe ser lo suficientemente buena como para asegurar que se cubre el espectro de patógenos conocidos. Los fagos aislados de esta forma tienen que ser exclusivamente líticos en su propagación y se deben tomar las medidas necesarias para excluir la posible propagación de genes virulentos en ciclos lisogénicos.


En el mejor escenario posible, el fago escogido debe ser secuenciado para asegurar que no incluye genes para toxinas o genes que revelen una integración no deseada de su ADN en el genoma bacteriano.


Aunque la resistencia bacteriana a la infección por fagos es mucho menor que la que se produce contra los antibióticos, no cabe duda de que existe y de que debe minimizarse este riesgo. Como prevención, se recurre a mezclas o cócteles de fagos, haciendo virtualmente imposible que la bacteria mute sus receptores para hacerlos resistentes a toda la población que compone el cóctel. Por tanto, otro de los requerimientos para una buena terapia basada en fagos es la construcción de una mezcla adecuada.


La terapia con fagos en humanos


La producción de fagos para terapia tuvo cierta continuación a pequeña escala en Europa Occidental y en los Estados Unidos a lo largo de los años 50 y 60. Estos fagos se utilizaban fundamentalmente para tratar infecciones cutáneas, septicemias, osteomielitis, heridas, e infecciones del tracto urinario entre otras.


Un ejemplo de este uso es el lisado de fagos de estafilococo (SPL, del inglés Staphylococcal phage lysate). Los ensayos de seguridad se completaron en 1959 y el SPL fue licenciado para su uso en humanos. El SPL fue suministrado en los siguientes años en diversas vías: aerosol, cutánea, tópica, oral, subcutánea e incluso intravenosa. Un ensayo clínico de la eficacia de este lisado, realizado en 607 pacientes que no respondieron al tratamiento con antibióticos, mostró que el 80% se recuperó, el 18% mejoró y un 2% no sufrió cambios. En ningún caso se observaron efectos adversos.


La presión regulatoria provocó la suspensión de este tipo de terapia en casi todo el mundo excepto en la antigua Unión Soviética. En esta región, la terapia con fagos se ha utilizado para tratar un enorme número de infecciones, por parte de profesionales de diversas especialidades médicas. Siempre en este entorno sociopolítico, fueron realizados innumerables ensayos preclínicos y clínicos, con la consiguiente generación de literatura científica especializada. Sin embargo, los estándares soviéticos para ensayos clínicos no cumplían los requisitos de otros países. Este hecho, unido a que la literatura científica soviética (fundamentalmente publicada en ruso o georgiano) a menudo no estaba disponible para el resto del mundo, provocó la desconfianza y reticencia de la comunidad médica internacional hacia este tipo de terapia.


Muy recientemente se han reiniciado algunos experimentos a pequeña escala que implican a países europeos, que incluyen análisis de estabilidad, pirogenicidad, esterilidad y citotoxicidad. En 2009 una compañía inglesa realizó un ensayo clínico para tratar la otitis crónica mediante terapia con fagos. Este ensayo produjo resultados interesantes: la eliminación de los fagos de forma natural cuando las bacterias fueron eliminadas, la baja dosis empleada (2,4 ng en una sola dosis) y la duración de los efectos de esta única dosis (varias semanas). Algunos de los casos previamente no tratables se curaron completamente.


Conclusiones


Los fagos podrían jugar un papel importante en el tratamiento de infecciones bacterianas en seres humanos,  animales de interés agropecuario y cultivos. La experiencia seguida en varios países hasta mediados del siglo XX, junto con el conocimiento acumulado en la antigua Unión Soviética hasta la actualidad, parecen refrendar su utilidad como agentes terapéuticos específicos y seguros.
Sin embargo, a día de hoy, su uso choca con la regulación actual, que considera a los fagos en el mismo grupo de agentes terapéuticos que los antibióticos. En este sentido, se argumenta que una solución sería el cambio de regulación de los fagos de “fármacos” a “preparados biológicos”. En cualquier caso, el mayor reto para la expansión de la terapia con fagos pasa por la realización de ensayos clínicos a gran escala de acuerdo con las principales agencias reguladoras europeas y estadounidenses. 

 

Bibliografía